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康安途目前已经开展了乙肝新药TAF业务，相较于TDF，剂量更小，副作用更少。
GS-9688 是一种正在临床开发中的小分子toll样受体8（TLR8）激动剂。Gilead 的研究人员已在体外环境中对 GS-9688 的 TLR8 选择性进行检测，并对来自健康供体（HD）和慢性乙型肝炎（CHB）患者的人外周血单核细胞（PBMC）中GS-9688的细胞因子谱进行了表征。同时还评估了食蟹猴对单次口服剂量 GS-9688 的药代动力学和药效学反应。
在稳定表达个体人先天免疫受体的 HEK293 细胞中与在 NF-κB 或 IRF3 启动子控制下的报告基因一起评价了用于 TLR8 的 GS-9688 的选择性。 从HD（n = 10）和年龄匹配的CHB患者（n = 10）获得的PBMC用GS-9688处理24小时，通过Luminex检测分析细胞因子。 通过流式细胞术评估HD PBMCs（n = 6）骨髓树突状细胞（mDC），单核细胞和浆细胞样树突状细胞（pDC）中的细胞内细胞因子。 口服猕猴（n = 3 /组）口服0.03-300 mg / kg GS-9688，血浆细胞因子在剂量后2-48小时通过Luminex检测进行分析。 通过LC-MS / MS方法测定GS-9688血浆浓度。
GS-9688 展现出大于100倍的选择性对于人类 TLR8，超过在HEK293细胞中的TLR7。GS-9688在体外未激活其他人类TLR或先天免疫受体。在人类外周血单核细胞中，GS-9688诱导细胞免疫介质IL-12和IL-18，抗病毒细胞因子TNF-α和IFN-γ(EC50 from 217 to 326 nM)的产生。相比之下，GS-9688对TLR7诱导的细胞因子IFN-α的水平影响最小。GS-9688在mDCs和单核细胞中强烈诱导细胞内TNF-α，而不是pDC中的IFN-α产生，与GS-9688 对 TLR8的选择性一致。来自HD和CHB患者的PBMCs中的效力和细胞因子分布是相当的。口服GS-9688 在食蟹猴中表现出高水平的肝脏首过效应和最小的全身暴露。在这些动物中，GS-9688可诱导出可检测水平的血清IL-12和各种其他细胞因子，但不诱导IFN-α或TNF-α。
GS-9688 是人类TLR8的有效和选择性激动剂，其在来自HD和CHB患者的人PBMCs中诱导IL-12以及其它细胞免疫介体和抗病毒细胞因子。GS-9688在食蟹猴中的口服生物利用度较低，但在系统上可诱导血清IL-12以及各种其它细胞因子。 总的来说，这些数据支持口服 GS-9688 在慢乙肝治疗的探索研究。
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发表于 2017-5-3 09:48:07
