2017 版中国肺癌脑转移诊治共识要点

康安途-小版主

　　原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅 1～2 个月。为了进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，制定了《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》。现整理要点如下。
　　辅助检查
　　MRI：头颅 MRI 平扫典型脑转移瘤可见 T1 中低、T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强 CT 敏感，应作为首选的影像学检查方法。
　　CT：有头颅 MRI 检查禁忌证的患者应行 CT 检查。
　　PET-CT：由于正常脑组织对 18F-脱氧葡萄糖（FDG）呈高摄取，故 FDG PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。
　　治疗
　　1. 治疗原则
　　（1）NSCLC 脑转移的治疗
　　对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗：①EGFR 基因敏感突变且不存在耐药基因突变的晚期 NSCLC 患者推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）一线治疗，ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；②EGFR 基因敏感突变阴性、ALK 融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期 NSCLC 患者，应行全身化疗。
　　对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过 3 个，可采用以下治疗方案：①手术切除脑转移瘤；②SRT；③SRT 联合 WBRT。如脑转移瘤数目多于 3 个，可行 WBRT 或 SRT。
　　（2）SCLC 脑转移的治疗
　　对于初治无症状的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后再行 WBRT；对于有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT。之前接受过 WBRT 的复发患者再次进行 WBRT 要谨慎评估。
　　2. 手术治疗
　　适应证包括：
　　（1）活检术：明确病理、分子或基因类型，指导下一步治疗。
　　1）肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；
　　2）肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于鉴别；
　　3）明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果。
　　（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等，以上因素要单独考量，但手术选择还应整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者都是晚期，手术选择应该谨慎。
　　1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。而虽为单发但对放、化疗敏感的病理类型，如 SCLC 等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。
　　2）多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过 3 个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3 个以上脑转移病灶治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。
　　3）肿瘤大小：肿瘤最大径大于 3 cm 者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于 5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于 1～3 cm，则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。
　　4）肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医生可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功能区的手术致残率为高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。
　　3. 放射治疗
　　（1）WBRT
　　适应证包括：
　　①NSCLC 脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；
　　②多于 3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量；
　　③NSCLC 脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
　　④对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；
　　⑤广泛期 SCLC 伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 发生脑转移时 WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；
　　⑥SCLC 患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择 WBRT。
　　关于肺癌脑转移患者 WBRT 照射剂量及分割方式，目前临床上总体共识为 30 Gy/10 f 和 40 Gy/20 f 可作为大部分患者的方案，NCCN 指南中加入 37.5 Gy/15 f 的分割方式。对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以 20 Gy/5 f 的短疗程 WBRT 分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程 WBRT。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑 40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。
　　WBRT 导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期及晚期记忆力下降，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此，多项研究探索保护海马的 WBRT，将海马区最大剂量限制在 9 Gy～16 Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为 1.4%～4.5%。
　　（2）SRT
　　目前 SRT/FSRT 治疗的主要适应证为：
　　①单发直径 4～5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗；
　　②≤ 4 个转移灶的初程治疗；
　　③WBRT 失败后的挽救治疗；
　　④颅内转移灶切除术后的辅助治疗；
　　⑤既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超过 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑 SRS；
　　⑥局限的脑膜转移灶 WBRT 基础上的局部加量治疗。
　　对于多发性脑转移瘤患者，初程 SRT 后需进行密切随访，一般 2～3 个月复查一次，监测颅内新发病灶的发生，并且应对患者进行颅内远转风险分层。国内外研究提出的高危因素有：大于 4 个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积大于 6 cm3 以及原发灶诊断和脑转移诊断时间小于 60 个月等，推荐对于高危患者行 SRT 联合 WBRT，反之则行单纯 SRT。
　　对于大体积病灶（通常为>3 cm），单次的 SRS 难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，因此建议采用 FSRT。目前文献报道采用 SRS/FSRT/HSRT 治疗大体积脑转移瘤的 1 年 DCR 为 61%～96.6%，不良反应可耐受。FSRT 的单次剂量建议 3.5 Gy～4 Gy，总剂量 52.5 Gy～60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予 40 Gy～50 Gy 剂量后休息 1～2 个月，待肿瘤缩小后再进行补量。
　　由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或 FSRT 治疗实为必要，尤其对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后 SRS/FSRT 可以达到 WBRT 联合手术的局部控制效果，同时使 58.4%～81% 的患者免于接受 WBRT。
　　4. 内科治疗
　　（1）NSCLC 脑转移的化疗
　　培美曲塞是非鳞癌 NSCLC 患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对 NSCLC 脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组总生存（OS）明显长于自然生存时间。美曲塞可成为 NSCLC 脑转移患者一个有效的治疗选择。
　　替莫唑胺对于控制 NSCLC 脑转移有较好的疗效。对于既往接受过 WBRT 或全身化疗的 NSCLC 脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高 DCR、延长生存时间。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与 WBRT 序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的 DCR，为 NSCLC 脑转移患者提供新的治疗方法。但尚需大规模的 III 期研究进一步证实。
　　（2）SCLC 脑转移的化疗
　　含铂的足叶乙甙或伊立替康二药方案是 SCLC 的标准一线化疗方案。建议对于广泛期 SCLC 伴有无症状的脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑 WBRT。
　　已经有小样本研究显示，替尼泊苷和拓扑替康在 SCLC 脑转移治疗中具有一定的疗效和良好的安全性，可作为 SCLC 脑转移患者的治疗选择。
　　（3）鞘内注射
　　鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性，缓解症状。鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。
　　（4）分子靶向治疗
　　1）EGFR-TKIs
　　对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者，EGFR-TKIs 治疗可获得较好的客观缓解率。吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为 17.9 个月。厄洛替尼二线治疗无症状的 NSCLC 脑转移的中位颅内 PFS 为 10.13 个月，中位 OS 为 18.9 个月。与 WBRT±化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的 EGFR 基因敏感突变型晚期 NSCLC 患者的颅内 PFS 和颅内 ORR。
　　对于一线 EGFR-TKI 治疗后进展并伴有 EGFR T790M 突变的 NSCLC 脑转移患者，奥希替尼治疗与培美曲塞联合铂类化疗的 PFS 分别为 8.5 个月和 4.2 个月。中国针对 NSCLC 脑转移的 APOLLP 研究已经开始，以评估奥希替尼在中国 EGFRTKI 治疗进展后的 EGFR T790M 突变阳性的脑转移 NSCLC 患者的疗效和安全性。
　　关于 EGFR-TKIs 联合 WBRT 或 SRT 是否可获益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究结论不甚一致，可能与入组人群选择与治疗方案不同有关，建议结合基因表达状态、组织学和临床数据（体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等）区分获益人群，并选择合适时机进行联合治疗。
　　在临床的医疗实践中，部分初治 NSCLC 脑转移患者服用 EGFR-TKIs 后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行 SRT 或 WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用 SRS 能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。
　　2）ALK 抑制剂
　　与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型 ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼和阿雷替尼等。
　　（5）抗血管生成药物
　　贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。
　　5. 对症治疗
　　肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅压，可选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。
　　其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。
　　（1）甘露醇
　　20% 甘露醇 125～250 mL 静脉注射，依据症状每 6～8 小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。
　　（2）糖皮质激素
　　糖皮质激素中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。常用剂量是 10～20 mg 静脉推注，然后 4～6 mg 静脉注射，每 6 h 重复。高剂量（>32 mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过 48 h-72 h。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的副作用，防止消化性溃疡、血糖升高等不良反应的发生。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。
　　（3）利尿剂
　　呋塞米 20 mg-40 mg 静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和 24 h 尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。
　　（4）抗癫痫治疗
　　部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。
　　本文根据中国医师协会肿瘤医师分会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》整理，中国肺癌杂志 2017 年 1 月第 20 卷第 1 期。


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