PD-1抑制剂的研究最新进展

康安途-小版主

最新临床研究发现：具有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常的患者，使用PD-1抗体治疗存在肿瘤爆发进展的风险。

从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。神奇的是，PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，被称为“总统药”，卡特多次为它代言。

所以，PD-1抗体确实是个好药。但是，PD-1并不是万能的，也有自己的脾气。最新的一些临床研究揭示了一个让菠菜也有点后怕的发现[1]：

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有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展，俩月可以增大两倍，还可能出现新增病灶，包括脑转移（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%，增速超过治疗前的2倍）。

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某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变：5位具有MDM2基因扩增的患者用药后，4位出现了爆发进展；10位EGFR基因突变的患者，2位出现了爆发进展。

提醒：这些发现都是基于最新的研究论文的报道，数据也比较初级，样本量也比较小，还需要更多其他研究人员的证实，请大家正确看待。

研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。

经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系，他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好像好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。

6位患者使用PD-1抗体后出现爆发性进展

在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增（注意，是扩增，不是突变），4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例如下文所示：

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73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下：

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44岁，三阴乳腺癌，肺转移同时脑转移，基因检测显示MDM2扩增，使用了PD-1抗体Keytruda进行治疗（同时脑部放疗）。1.5个月之后，患者的肺转移病灶增大55%，同时出现了新发病灶。

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65岁，子宫内膜间质肉瘤，肝转移，基因检测显示MDM2扩增。使用PD-1抗体Opdivo联合放疗的治疗方案。CT检测显示，患者的肝转移病灶迅速增大近2.5倍，同时产生了新的转移灶。

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50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。

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54岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR E746-A750del 和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，改用PD-1抗体Opdivo治疗。用药1.1个月之后，患者的状态变差，呼吸困难，CT显示，患者的肿瘤增大125%。

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73岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR L858R和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，接下来使用PD-1抗体Opdivo治疗。1.7个月之后，CT显示患者的肺部病灶稳定，但是肝部病灶增大53.6%，同时还有肝部新发病灶。

有MDM2扩增就不能用PD-1抗体吗？

并不是这样的，还得具体情况具体分析。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏泽西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展

MDM2是著名的P53基因的E3连接酶，负责下调细胞内的P53蛋白。临床研究表明，不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间，具体可以参考下图[2]，红色的部分表示MDM2或者MDM4扩增的比例，肉瘤是最高的，高达19%。

至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好，研究人员也不知道，还需要更多的研究来探索。

结语：

1、基于以上的证据：肿瘤患者如果有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常，使用PD-1抗体治疗，存在肿瘤疗爆发进展的风险；但是这个研究比较初级，还需要更多的临床证据证实。

2、随着各种研究的不断深入，越来越多的基因会被发现和PD-1抗体治疗的疗效有关系，比如之前我们报道过的POLE，就是一个幸运的基因（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。鬼知道以后还不会用有A-B-C-D-E基因也和免疫治疗效果有关系，菠菜会持续关注这个方向的研究进展。

3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在来看这个POLE和MDM2也值得注意。

参考文献：[1]Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.[2]Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7.[3]Wade M, Li YC, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013;13:83-96