新药未来5年10大抗肺癌药物

康安途-小版主

　　肺癌是最常见的癌症之一，也是最容易受到环境因素影响而发病的癌症之一，由于最近来我国空气质量状况有下降的趋势，与之对应的是肺癌的发病率和死亡率却是水涨船高，在“肺癌治疗药物的过去、现在与未来”一文中，笔者概述了肺癌药物发展的现状，今日就对现在目前市场上已经上市或者即将上市的药物逐个进行盘点，其中的排名只是一家之言，这一排名不是按照销售状况而言的，毕竟大多数药物可以治疗多种癌症，其销售来源是有多种适应症渠道，此排名综合了销售状况、治疗肺癌的适应症范围、临床效果等，仅供参考。
　　10、Yervoy
　　Yervoy通用名Ipilimumab(依匹木单抗),是一种免疫调节剂，又称为免疫节点抑制剂，此类药物通过抑制免疫节点用来激活免疫系统，使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞，Yervoy的靶点是细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)，CTLA-4是一个重要的免疫节点蛋白，它可以通过下调免疫系统(降低细胞毒T淋巴细胞的活性)，从而使肿瘤细胞避免被免疫系统清除， Ipilimumab就是通过关闭这种抑制机制使得细胞毒性T淋巴细胞可以重新识别并杀伤肿瘤细胞。目前Ipilimumab有多个针对肺癌的临床研究正在进行中，包括联合纳武单抗以及传统化疗药物用于治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌，此药有较好的治疗肺癌前景。
　　9、Xalkori
　　Xalkori通用名Crizotinib(克唑替尼)，是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1抑制剂，2011年被FDA批准用于ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，Xalkori被批准主要是基于在临床试验中对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者客观缓解率达到50%到61%  ，雅培分子诊断业务部门用于诊断ALK阳性的Vysis ALK  Break  Apart FISH(荧光原位杂交)探针试剂盒同时被批准。2016年FDA批准Xalkori用于治疗晚期ROS1-阳性非小细胞肺癌患者，这些肺癌患者在ROS1基因具有突变，这种突变大约仅影响1%非小细胞肺癌患者。FDA做出最新审批决定是基于50位ROS1-阳性非小细胞肺癌患者的研究结果，这50位患者的肿瘤都已经从原发位置发生广泛转移。结果显示2/3的参与者肿瘤缩小或者消失。这种改善持续了平均18.3个月的时间，在这一审批过程中，Xalkori先后被授予突破性治疗、优先审查地位以及孤儿药称号等。
　　8、Alecensa
　　Alecensa通用名Alectinib(阿雷替尼)，是一种口服性ALK抑制剂，由中外制药和罗氏联合开发，2014年7月率先在日本被批准治疗ALK阳性的晚期或者复发非小细胞肺癌；2015年12月FDA批准二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，Alecensa获得批准是基于两项单臂临床试验，这两项临床试验的受试者都是不再对克唑替尼治疗敏感的转移性ALK阳性NSCLC患者，他们接受了一天两次的口服Alecensa治疗。第一项临床试验有38%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了7.5个月。第二项临床试验有44%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了11.2个月。
　　7、Opdivo
　　Opdivo通用名nivolumab (纳武单抗)是BMS推出的一款新型的PD-1抑制剂类靶向抗肿瘤药物，是被各路人士看好的一款重磅药物。从2014年以来它被批准的上市的适应症已经多达4个，其中包括用于治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。但是它在肺癌适应症上的战果没有扩大，2016年10月它治疗新诊断的肺癌三期临床研究宣布失败， 这个打击还是比较大的， BMS股票的价格立马下降16%，Opdivo广泛被认为在竞争激烈的PD-1抑制剂类新型抗肿瘤药物中处于领先地位。而它的销售额也证明了这一点，自从2014年上市后销售额直线上升，但是它一线治疗肺癌研究失败这个事实，说明了至少在肺癌方面，它还不能成为老大。
　　6、Tecentriq
　　Tecentriq通用名Atezolizumab，是罗氏旗下基因泰克开发的一种针对PD-L1的单克隆抗体， PD-L1是PD-1的配体，因此和PD-1单抗 Opdivo、Keytruda类似，Tecentriq的机理是同样是阻断PD-L1/PD-1相互作用。2016年10月，Atezolizumab被FDA批准用于二线治疗转移性非小细胞肺癌适应患者包括经过铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展，具有EGFR或ALK基因异常，经其他靶向治疗后无效的患者。FDA的批准是基于名为POPLAR和OAK的两项临床试验研究的积极结果：POPLAR是一项全球性、多中心、开放标签、随机的2期临床试验，评估了Tecentriq与多西他赛相比，治疗经治复发性局部晚期或转移性NSCLC的患者的疗效和安全性，研究显示与用多西他赛治疗相比Tecentriq可以显著性的提高整体研究人群的中位生存期。另外Tecentriq 3线治疗非小细胞肺癌的上市申请处于FDA审批阶段，Tecentriq还有多达15项的肺癌临床试验正在进行中，其中7项一线初治肺癌的III期研究。
　　5、Cyramza
　　Cyramza通用名Ramucirumab(雷莫芦单抗)，是一种全人源单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)，其抗癌机制与阿瓦斯汀类似，都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。2014年12月FDA批准Ramucirumab同紫杉醇联合用于治疗扩散性非小细胞肺癌治疗以及EGFR或者ALK突变的经过其他靶向药物治疗过的NSCLC。批准是基于一项来自六大洲的26个国家的1253名非鳞状细胞和鳞状细胞的非小细胞肺癌患者的国际研究，发现Ramucirumab比安慰剂组的总生存期延长了1.4个月，除此之外中位总生存期，平均无进展生存期，整体响应率等指标都有显著性改善。
　　4、Avastin
　　阿瓦斯汀通用名Bevacizumab，是一种抗血管表皮生长因子A (VEGF-A)单克隆抗体，它可以抑制肿瘤组织内的血管生长从而增强化疗疗效。2006年FDA批准Bevacizumab用于联合传统化疗药物一线治晚期非小细胞肺癌，此批准是基于一项名为E4599的III期临床研究，此研究表明，经过阿瓦斯汀治疗后，病人的总体生存期提高了2个月。中国于2010年引进阿瓦斯汀，被批准用于治疗晚期结直肠癌，2015年重新注册，2017年到期。阿瓦斯汀的专利2022到期，因此目前被未受到仿制药物的影响，未来几年销售额还有上涨的空间。
　　3、Iressa
　　Iressa通用名为Gefitinib(吉非替尼)，是一种表皮生长因子受体抑制剂(EGFR inhibitor),它应用于EGFR高表达或者突变的肿瘤治疗中，2003年FDA批准Gefitinib作为单一药物用于治疗扩散性传统化疗药物治疗失败的非小细胞肺癌(三线治疗)，是最早被批准的应用于肺癌的靶向治疗药物，2015年FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌；2009年被欧盟批准全线治疗扩散性非小细胞肺癌。此药在国内的商品名为“易瑞沙”，是少有的已经引进国内的靶向抗肿瘤药物，一定程度上说明其在国外的应用已经非常成熟，这样才能被滞后的国内审批机构所接受，最新的发证时间是2014年，2019年到期。
　　2、Abraxane
　　Abraxane(注射用紫杉醇[白蛋白结合型])是一种化疗药物，它通过抑制在正常细胞分裂过程中的微管蛋白裂解而抑制癌细胞的分裂与增殖，白蛋白作为紫杉醇的运送载体。作为一种化疗药物其适应症非常广泛，几乎对常见的癌症都有治疗效果。2012年FDA批准Abraxane用于一线治疗非小细胞肺癌，2015年欧洲药品管理局批准Abraxane用于联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌。虽然现在靶向药物、免疫治疗等药物方兴未艾，但是化疗药物通常是癌症治疗的基础治疗方法，Abraxane是近几年少有的被批准的抗肿瘤化疗药物，其市场容量不可小视。
　　1、Keytruda
　　Keytruda通用名Pembrolizumab(派姆单抗)是默沙东推出的一款抗PD1单克隆抗体，是BMS的Opdivo的强有力的竞争对手，二者在PD1抑制剂的市场上的竞争也颇有看点和富有戏剧性。不过在肺癌的市场Keytruda到目前为止应该还是领先Opdivo的：2015年10月Keytruda被批准用于二线治疗接受过传统化疗治疗后的肺癌：2016年10月FDA批准Keytruda用于一线治疗高表达PDL1同时无EGFR和ALK突变的的非小细胞肺癌，此次获批主要是基于一项名为keynote-024的随机、开放、III期临床试验的数据。keynote-024研究比较了Keytruda单药治疗与标准铂类药物化疗对转移性鳞状(18%)或非鳞状(82%) nsclc的治疗效果。结果表明与标准的含铂化疗相比，使用Kkeytruda的患者无进展生存期与总体生存率都得到了显著的改善。这样在肺癌方面Keytruda就逐渐确立的领先地位，织就了一张适应症大网。

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