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肝癌的全球疾病负担严峻，全球每年新诊断病例超85万，其中约90%为肝细胞癌（HCC）。大部分患者来自中国等发展中国家，乙肝和丙肝感染是重要的相关因素。 不像肺癌，肝癌的靶向治疗寥寥无几，仅有的2个靶向药——由索拉非尼（sorafenib）到瑞戈非尼（regorafenib），经历了10多年的漫长时间，带来了些许进步，可以使患者总生存延长到10个月左右。 近期，研究者们又发起了新的尝试，应用PD-1抗体免疫治疗，坚决要同肝癌战斗到底！他们发现，PD-1抗体nivolumab（纳武单抗）治疗晚期肝癌总体安全有效，可以获得持续缓解，且不会受到肝炎病毒、靶向治疗的影响。著名医学杂志《柳叶刀》刊发了这项代号为CheckMate 040的临床试验成果。
临床设计：采用剂量爬坡、队列扩展试验设计，招募262名晚期肝细胞癌患者，包括伴或不伴肝炎病毒（HBV 或HCV）感染的患者。67%的患者已发生肝外转移，大多数（76%）患者已接受过全身治疗（主要是索拉非尼治疗）。所有入组患者都接受nivolumab治疗，剂量爬坡阶段给药剂量从由低到高(0.1-10mg/kg每2周1次)，确定最佳剂量后，使用该剂量进入扩展队列。 临床数据：剂量爬坡队列的48名患者中，客观缓解率（ORR）是15%，其中3例完全缓解，4例部分缓解，中位缓解持续时间高达17个月；起效时间也很快，其中5例在用药开始的3个月内起效；疾病控制率（DCR）是58%；中位OS是15个月；6个月和9个月时的总生存率都是66%。确定的最佳剂量为3mg/kg每2周1次。 扩展队列的214名患者中，ORR是20%，其中3例完全缓解，39例部分缓解；DCR是64%；6个月和9个月时的总生存率分别为83%和74%。 值得一提的是，无论是否肝炎病毒阳性、是否用过索拉非尼、是否PD-L1阳性，肿瘤反应率都几乎一模一样，意味着可以带来广泛的获益。 副作用：nivolumab治疗的整体耐受良好，没有出现新的安全信号。在扩展队列中，观察到的3到4级不良事件的发生率为19%（40例）。 这些临床数据很漂亮，可以看到，PD-1抑制剂显现了肝癌终结者的潜力，特别是有3点值得关注： 1.nivolumab无论一线或二线用药，治疗反应率由靶向治疗的2-7%，提高到了20%左右，而且总的疾病控制率高达64%，可以说有了质的飞跃。 2.Nivolumab治疗的响应情况和OS提示，可以获得快速、持久稳定的肿瘤缓解，带来了患者长期生存的可能。 3.Nivolumab治疗反应，不受肝炎病毒感染、PD-L1表达的限制，加上良好的整体安全性，为进一步探索联合用药提供了可能。 肝癌治疗极具挑战，上下求索肝癌“终结者”，目光正投向PD-1免疫治疗。下一步，研究者们将通过随机对照研究，来更深入地检验PD-1抑制剂用于肝癌的效果。拭目以待，肝癌患者命运将会有所好转！ 参考资料： [1] Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [2] Immune checkpoint blockade:a common denominator approach to cancer therapy
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发表于 2017-5-25 17:09:43
