20151016_丙肝新药临床试验总结

cyang

前沿丙肝临床治疗研究总结-药物联用和单用的持续病毒应答反应率

丙肝新药临床试验总结

前言：

本文总结归纳了《新英格兰医学杂志》(简称NEJM)上报道的丙肝新药sofosbuvir，ledipasvir，daclatasvir，asunaprevir相关的所有临床试验案例。对于每一例临床试验，本文总结了其中的患者信息、治疗方案、治愈率等信息。特别地，针对于印度医疗旅游——赴印度治丙肝，我们介绍了中国常见的丙肝亚型1b，2a，3,4型的患者在印度医院接受的治疗方案以及这些治疗方案的原始文献临床数据支持，同时我们也提到了欧洲肝病学会(简称欧肝会)丙型肝炎治疗指南推荐意见上对于印度治疗方案的推荐等级：

1） 对于1b型的丙肝患者，印度的治疗方案为12周索非布韦+利巴韦林+长效干扰素，根据临床试验结果，该方案对1b型丙肝患者的治愈率为81.8%，欧肝会建议等级为A1。

2） 对于2a型丙肝患者，印度的治疗方案为12周索非布韦+利巴韦林。根据不同的临床试验结果，该方案对2型丙肝患者的治愈率大约在90%左右，欧肝会建议等级为A1。

3） 对于3型丙肝患者，印度的治疗方案为24周索非布韦+利巴韦林。根据临床试验结果，该方案对3型丙肝患者的治愈率为85.2%，欧肝会建议等级为A2。

4） 对于4-6型丙肝患者，印度的治疗方案为为12周索非布韦+利巴韦林+长效干扰素，根据临床试验结果，该方案对4-6型丙肝患者的治愈率为97.1%，欧肝会建议等级为B2。

临床试验结果：

1. GT 1,4,5,6治疗方案的临床试验：

注：不同的治疗方案根据文章发表的先后排序。

1.1 临床试验1：

Daclatasvir + asunaprevir(DCV + ASV)

Daclatasvir + asunaprevir + 干扰素(DCV + ASV + IFN)

1.1.1 简介：

比较老的一个治疗方案，被称为鸡尾酒疗法，这是赴日本医疗旅游采用的疗法，但是，该疗法与含索非布韦治疗方案相比，没有优势，不推荐该治疗方案。

1.1.2 患者：21位之前经过治疗无效的患者

1.1.3 效果：

患者分组	治疗史	丙肝分型	人数	治疗方案	SVR12: No.	SVR12: percentage
Group A	之前经过治疗无效	1a	[size=10.5000pt]9	DCV + ASV 24wk	[size=10.5000pt]2	36%
		1b	[size=10.5000pt]2	DCV + ASV 24wk	[size=10.5000pt]2
Group B		1a	[size=10.5000pt]9	DCV + ASV + IFN 24wk	10	100%
		1b	[size=10.5000pt]1	DCV + ASV + IFN 24wk

1.1.4 不良反应：

Diarrhea(腹泻)，丙氨酸转氨酶水平高

1.1.5 参考文献：

N Engl J Med 2012;366:216-24

1.2 临床试验2：

Sofosbuvir + ribavirin(SOF + RBV)

1.2.1 简介：

索非布韦+利巴韦林，纯口服药，不用注射干扰素，对之前未经治疗的患者治愈率较高，但是对于之前治疗失败的患者几乎没效果。

1.2.2 患者：

10位之前经过治疗无效的患者与25位之前未经治疗的患者

1.2.3 效果：

患者分组	治疗史	丙肝分型	人数	治疗方案	SVR24: No.	SVR24: percentage
[size=10.5000pt]1	之前治疗无效	1a	[size=10.5000pt]9	SOF + RBV 12wk	[size=10.5000pt]1	10%
		1b	[size=10.5000pt]1	SOF + RBV 12wk
[size=10.5000pt]2	未治疗	1a	22	SOF + RBV 12wk	21	84%
		1b	[size=10.5000pt]3	SOF + RBV 12wk

1.2.4 不良反应：

Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), insomnia(失眠), nausea(恶心), rash(疹), anemia(贫血)

1.2.5 参考文献：

N Engl J Med 2013;368:34-44

1.3 临床试验3：

Sofosbuvir + ribavirin + 干扰素(SOF + RBV + IFN)

1.3.1 简介：

索非布韦+利巴韦林+干扰素三联疗法，连续治疗12周，对1、4、5、6型患者治愈率都比较高。对1型患者，这是比较成熟的治疗方案，在欧肝会丙肝治疗指南推荐意见的建议等级为A1级。这是1b型与4型患者赴印度医疗旅游时首选的治疗方案，SOF + RBV + IFN 12wk，治愈率81.8%，已在表中标红

1.3.2 患者：

327人，未经治疗

1.3.3 效果：

患者分组	治疗史	丙肝分型	人数	治疗方案	SVR12: No.	SVR12: percentage
[size=10.5000pt]1	未治疗 [size=10.5000pt]	1a	225	SOF + RBV + IFN 12wk	206	91.6%
[size=10.5000pt]2		1b	66	SOF + RBV + IFN 12wk	54	81.8%
[size=10.5000pt]3		4,5,6	35	SOF + RBV + IFN 12wk	34	97.1%

1.3.4 不良反应：

Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), nausea(恶心), neutropenia(中性白细胞减少）

1.3.5 参考文献：

N Engl J Med 2013;368:1878-87

1.4 临床试验4：

Daclatasvir + sofosbuvir(DCV + SOF)

Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirin(DCV + SOF + RBV)

1.4.1 简介：

索非布韦+达卡他韦组合，也被称为欧盟组合，对各型的丙肝都有很好的疗效，目前有12周与24周等不同治疗方案。12周的治疗方案是老挝医疗旅游的治疗方案，已在表中标红。

1.4.2 患者：

126人未经治疗，41人曾经治疗失败

1.4.3 效果：

患者分组	治疗史	丙肝分型	人数	治疗方案	SVR12: No.	SVR12: percentage
Group A:	[size=10.5000pt]无	[size=10.5000pt]1	15(1b:4)	SOF 7 d then SOF + DCV 23 wk	15	98% (1b:100%)
Group C			14(1b:4)	DCV + SOF 24 wk	14
Group E			15(1b:4)	DCV + SOF + RBV 24 wk	15
Group G			41(1b:7)	DCV + SOF 12 wk	41
Group H			41(1b:8)	DCV + SOF + RBV 12 wk	39
Group I	[size=10.5000pt]有		21(1b:5)	DCV + SOF 24 wk	21	100%
Group J			20(1b:3)	DCV + SOF + RBV 24 wk	19	95%

1.4.4 不良反应：

Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), anemia(贫血)

1.4.5 参考文献：

N Engl J Med 2014;370:211-21

cyang

1.5 临床试验5：
Ledipasvir + sofosbuvir(LDV + SOF)
Ledipasvir + sofosbuvir + ribavirin(LDV + SOF + RBV)
1.5.1 简介：
雷迪帕韦+索非布韦，也称二代索非或吉利德二代，简称吉二。本次临床试验表明12周或者24周的吉二治疗对于曾经治疗失败的1型丙肝患者具有很高的治愈率。

1.5.2 患者：
440人，曾经治疗失败
1.5.3 效果：
患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
1
之前治疗无效

1a

86
LDV + SOF 12wk
82
95.3%
2
88
LDV + SOF + RBV 12wk
84
95.5%
3
85
LDV + SOF 24wk
84
98.8%
4
88
LDV + SOF + RBV 12wk
87
98.9%

患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
5
之前治疗无效

1b

23
LDV + SOF 12wk
20
87.0%
6
23
LDV + SOF + RBV 12wk
23
100%
7
24
LDV + SOF 24wk
24
100%
8
23
LDV + SOF + RBV 12wk
23
100%

1.5.4 不良反应：
Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), anemia(贫血)
1.5.5 参考文献：
N Engl J Med 2014;370:1483-93
1.6 临床试验6：
Ledipasvir + sofosbuvir(LDV + SOF)
Ledipasvir + sofosbuvir + ribavirin(LDV + SOF + RBV)
1.6.1 简介：
雷迪帕韦+索非布韦，也称二代索非或吉利德二代，简称吉二。本次临床试验表明12周或者24周的吉二治疗对于未经治疗过的1型丙肝患者具有很高的治愈率。
1.6.2 患者：
865人，未经治疗
1.6.3 效果：
患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
1
未治疗

1a

142
LDV + SOF 12wk
141
99.3%
2
143
LDV + SOF + RBV 12wk
143
100%
3
143
LDV + SOF 24wk
143
100%
4
141
LDV + SOF + RBV 12wk
141
100%

患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
5
未治疗

1b

66
LDV + SOF 12wk
66
100%
6
67
LDV + SOF + RBV 12wk
67
100%
7
68
LDV + SOF 24wk
66
97.1%
8
71
LDV + SOF + RBV 12wk
71
100%

1.6.4 不良反应：
Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), anemia(贫血)
1.6.5 参考文献：
N Engl J Med 2014;370:1889-98
1.7 临床试验7：
Ledipasvir + sofosbuvir(LDV + SOF)
Ledipasvir + sofosbuvir + ribavirin(LDV + SOF + RBV)
1.7.1 简介：
雷迪帕韦+索非布韦，也称二代索非或吉利德二代，简称吉二。本次临床试验发现8周的吉二治疗对之前未经治疗过的1型患者仍具有很好的治疗效果。因此，之前未经治疗的1型患者，可以采用LDV + SOF 8周的治疗方案，治愈率(SVR12)在94%左右。这是在不久的将来印度治丙肝1b亚型的模式，LDV + SOF 8wk，治愈率在97.7%，在表中以红色标注
1.7.2 患者：
647人未经治疗，没有肝硬化
1.7.3 效果：
患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
1
未治疗

1a

171
LDV + SOF 8wk
159
93.0%
2
172
LDV + SOF + RBV 8wk
159
92.4%
3
172
LDV + SOF 12wk
163
94.8%

患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
4
未治疗

1b

43
LDV + SOF 8wk
42
97.7%
5
44
LDV + SOF + RBV 8wk
42
95.5%
6
44
LDV + SOF 12wk
43
97.7%
1.7.4 不良反应：
Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), anemia(贫血)
1.7.5 参考文献：
N Engl J Med 2014;370:1879-88
GT 2，3治疗方案的临床试验：
注：不同的治疗方案根据文章发表的先后排序。
2.1 临床试验1：
Sofosbuvir + ribavirin(SOF + RBV)
Sofosbuvir + ribavirin + 干扰素(SOF + RBV + IFN)
2.1.1 简介：
本次临床试验提出了索非布韦+利巴韦林治疗未经治疗过的2型3型患者的方案，发现索非布韦+利巴韦林12周的治疗对未经治疗的2型3型丙肝患者治愈率非常高，无需再用干扰素。
2.1.2 患者：
59人，之前未接受过治疗
2.1.3 效果：
患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR24:
No.
SVR24:
percentage
1
未治疗

10
SOF + RBV 12wk
10
100%
2
9
SOF + RBV 12wk + IFN 4wk
9
100%
3
10
SOF + RBV 12wk + IFN 8wk
10
100%
4
11
SOF + RBV 12wk + IFN 12wk
11
100%
5
10
SOF 12wk
6
60%
6
9
SOF + RBV + IFN 8wk
9
100%

2.1.4 不良反应：
Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), insomnia(失眠), nausea(恶心), rash(疹), anemia(贫血)
2.1.5 参考文献：
N Engl J Med 2013;368:34-44
2.2 临床试验2：
Sofosbuvir + ribavirin (SOF + RBV)
2.2.1 简介：
索非布韦+利巴韦林连续治疗12周的治疗方案，对未经治疗过的2型患者治愈率比较高，在但是该方案对3型患者治疗效果不理想
2.2.2 患者：
253人，未经治疗,2型70人，3型183人
2.2.3 效果：
患者分组
治疗史
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
1
未治疗

2
70
SOF + RBV 12wk
68
97.1%
2
3
183
SOF + RBV 12wk
102
55.7%
2.2.4 不良反应：
Headache(头痛), fatigue(精神疲劳), nausea(恶心), neutropenia(中性白细胞减少）
2.2.5 参考文献：
N Engl J Med 2013;368:1878-87
2.3 临床试验3：
Sofosbuvir + ribavirin (SOF + RBV)
2.3.1 简介：
索非布韦+利巴韦林连续治疗12周的治疗方案，对无法用干扰素或者之前治疗无效的2型患者治愈率比较高，对肝硬化的2型患者治愈率仍然比较高，在但是该方案对3型患者治疗效果不理想。将治疗时间延长到16周，对3型患者的治愈率有所提高，但是对于肝硬化的3型患者仍不理想
2.3.2 患者：
207人无法用干扰素，另外一部分人之前治疗失效
2.3.3 效果：
患者分组
患者分类
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
1
无法用干扰素
2
109
SOF + RBV 12wk
101
92.7%
2
3
98
SOF + RBV 12wk
60
61.2%
3
之前治疗失效
2
36
SOF + RBV 12wk +  Placebo 4wk
31
86.1%
4
3
64
SOF + RBV 12wk +  Placebo 4wk
19
29.7%
5
2
32
SOF + RBV 16wk
30
93.8%
6
3
63
SOF + RBV 16wk
39
61.9%
2.3.4 不良反应：
Headache(头痛),fatigue(精神疲劳), nausea(恶心), insomnia (失眠）
2.3.5 参考文献：
N Engl J Med 2013;368:1867-77
2.4 临床试验4：
Sofosbuvir + ribavirin (SOF + RBV)
2.4.1 简介：
索非布韦+利巴韦林连续治疗12周的治疗方案，对无法用干扰素或者之前治疗无效的2型患者治愈率比较高，对肝硬化的2型患者治愈率仍然比较高。索非布韦+利巴韦林连续治疗12周，是对于2型丙肝患者的成熟的治疗方案，欧肝会的建议等级为A1，并且该方案对肝硬化的2型丙肝患者同样适用(欧肝会建议等级为B1)。这是印度医院对于2型病人的治疗方案，治愈率93.7%，已在表中标红。
索非布韦+利巴韦林连续治疗24周可以使3型患者治愈率达到85.2%。对于肝硬化的3型患者治愈率为68.3%，这是赴印度医院治疗3型患者的首选治疗方案，已在表中标红
2.4.2 患者：
2型3型患者，某些人之前接受过干扰素治疗
2.4.3 效果：
患者分组
丙肝分型
人数
治疗方案
SVR12:
No.
SVR12:
percentage
肝硬化治愈率
1
2
73
SOF + RBV 12wk
68
93.2%
9/11(81.8%)
2
3
250
SOF + RBV 24wk
213
85.2%
41/60(68.3%)
2.4.4 不良反应：
fatigue(精神疲劳), nausea(恶心), insomnia (失眠）
2.4.5 参考文献：
N Engl J Med 2014;370:1993-2001