说明书_原产吉列德索非布韦2代(Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir))

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C.2原产吉列德索非布韦2代(Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir))

Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)使用说明书2014年第一版

批准日期：10月10，2014年10月10日；公司：Gilead Sciences，Inc.

Harvoni是第一个被批准治疗慢性HCV基因型1 感染二联复方药丸。第一个被批准不需要干扰素或利巴韦林的方案。 FDA药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“随着发展和批准对丙型肝炎病毒新治疗，我们正在改变有此病美国人生活的治疗范式，”“直至去年，对丙型肝炎唯一得到的治疗需要给予干扰素和利巴韦林。现患者和卫生保健专业人员有多种治疗选择，包括二联复方药丸有助于简化治疗方案。”

Harvoni是在去年治疗以来被批准治疗男性丙型肝炎的第三个药物；第七个接到PDA批准突破性治疗指定的新药。

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/205834s000lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用HARVONITM所需所有资料。请参阅HARVONI完整处方资料。

HARVONITM(ledipasvir和sofosbuvir)片，为口服使用

美国初次批准：2014

适应证和用途

HARVONI是一个ledipasvir，一种丙肝病毒(HCV)NS5A抑制剂，和sofosbuvir，一种HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂的固定剂量组合复方，和适用在成年中为慢性丙肝(CHC)基因型1感染的治疗。(1)

剂量和给药方法

⑴ 推荐剂量：1片(90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir)口服每天1次有或无食物(2.1)。

⑵ 推荐治疗时间(2.1)：

⒈未治疗过有或无肝硬化：12周

⒉经历治疗无肝硬化：12周

⒊经历治疗有肝硬化：24周

⑶ 对有严重肾受损或肾病终末期患者不能做推荐剂量(2.2)

剂型和规格

片：90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。(3)

禁忌证

无

警告和注意事项

不建议与其他含sofosbuvir其他药物使用，包括SOVALDI。(5.2)

不良反应

用HARVONI治疗共8，12，或24周观察到最常见不良反应(发生率大于或等于10%，所有级别)是疲乏和头痛。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Gilead Sciences公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

⑴ P-gp诱导剂(如，利福平[rifampin]，圣约翰草[St. John’s wort])：可能改变ledipasvir和sofosbuvir的浓度。不建议HARVONI与P-gp诱导剂使用。(5.1，7，12.3)

⑵ 使用前为药物相互作用潜在咨询完整处方资料。 (5.1，7，12.3)

完整处方资料

1 适应证和用途

HARVONI是适用为在成年中慢性丙肝(CHC) 1感染的治疗。

2 剂量和给药方法

2.1 在成年中推荐剂量

HARVONI是一种两药固定剂量复方产品，在单一片中含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。HARVONI推荐剂量是1片口服每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。

治疗时间

复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同[见临床研究(14)]。表1提供对未治疗过和经历治疗患者和有和无肝硬化患者推荐的HARVONI治疗时间[见临床研究(14)]。

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对有严重肾受损患者(估算的肾小球滤过率[eGFR] <30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于主要sofosbuvir代谢物较高暴露(至20-倍)不能给出剂量推荐[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格

HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一侧有“GSI”凹陷和另一侧“7985”。每片含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 由于P-gp诱导剂减低治疗作用的风险

HARVONI和P-gp诱导剂(如，利福平，圣约翰草)的同时使用可能显著减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度和可能导致减低HARVONI治疗作用。因此，不建议HARVONI与P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)使用[见药物相互作用(7.2)]。

5.2 不建议相关产品

不建议HARVONI与其他含sofosbuvir(SOVALDI®)产品使用。

6 不良反应

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

HARVONI的安全性评估是根据来自三项3期临床试验有基因型1慢性丙肝(CHC)与代偿肝病(有和无肝硬化)受试者包括接受HARVONI共8，12和24周分别215，539。和326例受试者的合并数据[见临床研究(14)]。

对受试者接受HARVONI共 8，12，和24周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%，<1%，和1%。

用8，12，或24周HARVONI治疗受试者最常见不良反应(≥10%)为疲乏和头痛。

表2列出在临床试验中接受8，12，或24周治疗用HARVONI受试者观察到≥5%不良反应(由研究者评估所有级别不良事件相关原因)。在表2展示不良反应多数发生严重程度1级。并排制表是为了简化介绍；直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。

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实验室异常

胆红素升高：用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者观察到胆红素升高大于1.5 × ULN分别为3%，<1%，和2%。

脂肪酶升高：在用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者分别有<1%，2%，和3%观察到短暂，无症状脂肪酶升高大于3 × ULN。

肌酸激酶：HARVONI的3期试验未评价肌酸激酶。在其他临床试验中sofosbuvir与利巴韦林或干扰素/利巴韦林联用治疗受试者曾报道孤立的，无症状肌酸激酶升高(3或4级)。

7 药物相互作用

7.1 对药物相互作用潜能

因为HARVONI含ledipasvir和sofosbuvir， 曾鉴定用HARVONI可能发生与这些药物个别地任何相互作用。

口服给予HARVONI后，sofosbuvir被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。在临床药理学研究中，为了药代动力学分析目的监视sofosbuvir和无活性代谢物GS-331007二者。

Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。

Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应,和建议用P-gp诱导剂不与HARVONI使用[见警告和注意事项(5.1)]。

7.2 已确定和潜在地显著药物相互作用

表3提供已确定的或潜在地临床上有意义的药物相互作用清单。描述的药物相互作用是根据研究与或HARVONI，HARVONI的组分(ledipasvir和sofosbuvir)作为各自药物进行，或预计用HARVONI可能发生药物相互作用[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。

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7.3 与HARVONI无临床上显著相互作用药物

根据用HARVONI的组分(ledipasvir或sofosbuvir)或HARVONI进行药物相互作用研究，未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当HARVONI个别地与以下药物使用[见临床药理学(12.3)]：阿巴卡韦[abacavir]，阿扎那韦[atazanavir]/利托那韦[ritonavir]，环孢素[cyclosporine]，达芦那韦[darunavir]/利托那韦，依非韦伦[efavirenz]，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕药，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韦，利匹韦林，他克莫司[tacrolimus]，替诺福韦诺福韦酯[disoproxil fumarate,DF]，或维拉帕米[verapamil]。见表3 HARVONI与某些HIV抗逆转录病毒方案使用[见药物相互作用(7.2)]。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别B

在妊娠妇女中没有用HARVONI适当和对照良好研究。因为动物生殖研究并不总是预测人类反应，妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用HARVONI。

动物数据

Ledipasvir：在大鼠和兔中在试验的最高剂量是对胎儿发育未观察到影响。在大鼠和兔中，暴露至ledipasvir在推荐临床剂量时人暴露AUC分别约4-和2-倍。

Sofosbuvir：在大鼠和兔中在试验的最高剂量对胎儿发育未观察到影响。在大鼠和兔中，在跨越妊娠过程暴露至主要循环代谢物GS-331007在推荐临床剂量时在人暴露的AUC增加分别约3-至6-倍和7-至17-倍。

8.3 哺乳母亲

不知道HARVONI及其代谢物是否存在人乳汁中。当给予哺乳大鼠，乳大鼠血浆检测到ledipasvir可能由于乳汁存在ledipasvir。Ledipasvir对哺乳幼崽无明显影响。Sofosbuvir的主要循环代谢物(GS-331007)是哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分，对哺乳幼崽无影响。应与母亲对HARVONI的临床需要发育和母乳喂养健康获益和来自药物对哺乳儿童任何潜在不良效应或来自产畜所患情况一起考虑。

8.4 儿童使用

尚未在儿童患者中确定HARVONI的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

HARVONI的临床试验包括117例年龄65和以上受试者。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，和其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差异，单不能除外有限老年个体更大敏感性。老年患者不值得剂量调整 [见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损

对轻或中度肾受损患者无需HARVONI的剂量调整。未确定有严重肾受损 (eGFR <30 mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者HARVONI的疗效和安全性。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损

对轻，中度，或严重肝受损(Child-Pugh类别A，B，或C)患者无需HARVONI的剂量调整。和在有代偿肝硬化患者未曾确定HARVONI的疗效和安全性[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量

对用HARVONI过量不能得到特异性抗毒物。如发生过量患者必须被监视毒性证据。用HARVONI过量的治疗一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。血液透析不可能导致显著去除ledipasvir因为ledipasvir与血浆蛋白高度结合。血液透析可能有效地去除sofosbuvir的主要循环代谢物，GS-331007，有提取比值53%。

11 一般描述

HARVONI是一种固定剂量复发片含为口服给予的ledipasvir和sofosbuvir。Ledipasvir是一种 HCV NS5A抑制剂和sofosbuvir是一种HCV NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。

每片含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。片包括以下无火车成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。片被薄膜包衣有涂层材料含以下无活性成分：FD&C黄#6/日落黄FCF铝湖蓝，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化钛。

Ledipasvir：对 ledipasvir IUPAC名是Methyl[(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate.

分子式为C49H54F2N8O6和分子量889.00。有下列结构式：

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Ledipasvir跨越pH范围3.0–7.5实际上不溶(<0.1 mg/mL)和在pH 2.3以下微溶(1.1 mg/mL)。

Sofosbuvir:对sofosbuvir IUPAC名是(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45，有以下结构式：

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Sofosbuvir是一种白色至或白色结晶固体跨越pH范围2–7.7在37oC有溶解度 ≥2 mg/mL和微溶于水。

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12 临床药理学
12.1 作用机制
HARVONI是ledipasvir和sofosbuvir一种固定剂量组合复方，是对丙肝病毒直接主要抗病毒药物[见微生物学(12.4)].
12.2 药效动力学
心脏电生理学
对ledipasvir和sofosbuvir曾进行彻底QT研究。在59例健康受试者一项随机化，多剂量，安慰剂-，和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)三阶段交叉彻底QT试验评价ledipasvir 120 mg每天2次(最大推荐剂量2.67倍)共10天对QTc间期的影响。在剂量120 mg每天2次(最大推荐剂量2.67倍)，ledipasvir不延长QTc间期至任何临床上相关程度。
在59例健康受试者一项随机化，单剂量，安慰剂-，和阳性-对照(莫西沙星400 mg)四阶段交叉彻底QT试验评价Sofosbuvir 400 mg(最大推荐剂量)和1200 mg(最大推荐剂量三倍)对QTc间期影响。在最大推荐剂量三倍剂量，sofosbuvir不延长QTc至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价ledipasvir，sofosbuvir，和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。口服给予HARVONI后，药后4至4.5小时观察到ledipasvir 中位峰浓度。Sofosbuvir是迅速吸收和药后~0.8至1小时观察到血浆中位峰浓度。药后3.5至4小时间观察到GS-331007的血浆中位峰浓度。
根据在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析，对ledipasvir(N=2113)，sofosbuvir(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的几何均数稳态AUC0-24分别为7290，1320,和12,000 ng•hr/mL。对ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007稳态Cmax分别为323，618，和707 ng/mL。健康成年受试者和HCV感染受试者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相对于健康受试者(N=191)，在HCV-感染受试者中ledipasvir的AUC0-24和Cmax是分别较低24%和较低32%。
食物的影响
相对于口服条件。给予单次剂量HARVONI与一个中度脂肪(~600 kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000 kcal，50%脂肪)餐增加sofosbuvir AUC0-inf约2-倍，但不显著影响sofosbuvir Cmax。餐类型存在不改变GS-331007和ledipasvir的暴露。在3期试验中HCV-感染受试者有食物或无食物接受HARVONI反应率相似。可不考虑食物给予HARVONI。
分布
Ledipasvir是>99.8%与人血浆蛋白结合。在健康受试者单次90 mg剂量[14C]-ledipasvir后，14C-放射性的血与血浆比值范围0.51和0.66间。
Sofosbuvir是与人血浆蛋白结合约61–65%和结合与跨越1 μg/mL至20 μg/mL范围药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合最小。在健康受试者中单次400 mg剂量[14C]-sofosbuvir后，14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。
代谢
在体外，未观察到通过人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP 2C19，CYP2D6，和CYP3A4可检测到的ledipasvir代谢。曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。单剂量90 mg[14C]-ledipasvir后，全身暴露几乎完全与母体药物(>98%)。未变化ledipasvir是粪中存在主要种类。
Sofosbuvir在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1) 磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV活性。单次400 mg 口服剂量[14C]-sofosbuvir，GS-331007约占全身总暴露>90% 。
消除
单次90 mg口服剂量[14C]-ledipasvir后，在粪和尿中[14C]-放射性的均数总回收为约87%，与回收放射性剂量大多数来自粪(约86%)。在粪中排泄的未变化ledipasvir占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19占剂量2.2%。这些数据表明未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径，与肾排泄是一个次要通路(约1%)。HARVONI的给予后ledipasvir中位末端半衰期是47小时。
单次400 mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后，均数总回收剂量为是大于92%，尿，粪，和呼出气回收组成分别约80%，14%，和2.5%。尿中回收sofosbuvir剂量多数为GS-331007(78%)而3.5%被回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。HARVONI的给药后sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分别为0.5和27小时。
特殊人群
患者有肾受损：在HCV阴性有严重肾受损受试者(eGFR <30 mL/min按Cockcroft-Gault)用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到ledipasvir药代动力学临床上相关差别。
在HCV阴性有轻度(eGFR ≥50和<80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2)，严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2) 受试者，和有 ESRD 需要需要透析受试者中，在单次400 mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肾功能(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在轻，中度，和严重肾受损受试者sofosbuvir AUC0-inf分别为61%，107%，和171%较高，而GS331007 AUC0-inf分别为55%，88%，和451%较高。在有ESRD受试者中，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为28%和1280%较高当sofosbuvir是在血液透析前给予与之比较，当sofosbuvir是在血液透析后给予分别为60%和2070% 较高。一个4小时血液透析时间去除约18%给予剂量[见剂量和给药方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。
种族：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露无临床上相关影响。
性别：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对sofosbuvir和GS-331007暴露无 临床上相关影响。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分别较高77%和58%；但是，性别和ledipasvir暴露间相互关系不认为是临床上相关，因为跨越3期研究在男性和女性受试者实现高 反应率(SVR >90%) 和在女性和男性这安全性图形相似。
儿童患者：尚未在儿童患者中确定ledipasvir或sofosbuvir的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者：在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围(18至80岁)内分析，年龄对ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
有肝受损患者：在HCV阴性受试者有严重肝受损(Child-Pugh类别C)用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者Ledipasvir血浆暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对ledipasvir的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)中-7天给予400 mg sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，在中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别是较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究
Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应，和建议HARVONI不与P-gp诱导剂使用[见警告和注意事项(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度；HARVONI可能与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Ledipasvir不是sofosbuvir也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是对肾转运蛋白底物，包括有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3，或有机阳离子转运蛋白OCT2。
Ledipasvir通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。在体外，未曾观察到可检测到ledipasvir被CYP酶的代谢。未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径。Sofosbuvir不是对CYP和UGT1A1酶底物。预计没有通过CYP或UGT1A1酶介导的HARVONI临床上意义的药物相互作用。
表4显示共同给药药物对ledipasvir，sofosbuvir,和GS331007暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。



Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007与阿巴卡韦和拉米夫定[lamivudine]，或恩曲他滨[emtricitabine]，利匹韦林[rilpivirine]，和替诺福韦DF[tenofovir DF]，或拉替拉韦[raltegravir]联用未观察到对Ledipasvir，sofosbuvir,和GS-331007药代动力学参数影响。
Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加对这些转运蛋白底物药物共同给药的小肠吸收。Ledipasvir是一种转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，和BSEP的抑制剂只有在超过它们临床实现浓度。Ledipasvir不是转运蛋白MRP2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，和OCT1的抑制剂。Ledipasvir的药物-药物相互作用潜能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小肠抑制作用。在全身循环被ledipasvir临床上相关转运蛋白抑制作用预计不是由于它的高蛋白结合。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp，BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，和OCT1药物转运蛋白的抑制剂，而GS-331007不是OAT1，OCT2，和MATE1的抑制剂。Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制剂或诱导剂。
在表5中显示ledipasvir或sofosbuvir对共同给药药物暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。
用ledipasvir或sofosbuvir观察到对以下共同给药药物的药代动力学参数没有影响：阿巴卡韦，环孢素，达芦那韦/利托那韦，依非韦伦，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮，或利匹韦林。
12.4 微生物学
作用机制
Ledipasvir是一种对病毒复制所需的HCV NS5A蛋白抑制剂。耐药性选择在细胞培养物和交叉耐药性研究表明ledipasvir靶向NS5A作为它的作用模式。
Sofosbuvir是一种对病毒复制所需HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前体药物进行细胞内代谢形成药理学活性三磷酸鸟苷类似物(GS-461203)，它坑通过NS5B聚合酶被掺入至HCV RNA和作用如同链终止剂，在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因型1b，2a，3a of the和4a的重组NS5B聚合酶活性有IC50值范围从0.7至2.6 μM。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
抗病毒活性
在HCV复制子分析中，ledipasvir对来自基因型1a和1b全长复制子的EC50值分别为0.031 nM和0.004 nM。Ledipasvir对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5A序列的中位EC50值对基因型1a为0.018 nM (范围0.009-0.085 nM；N=30)和对基因型1b0.006 nM (范围 0.004–0.007 nM；N=3)。与基因型1比较对基因型4a，5a，和6a，Ledipasvir有较低抗病毒活性，有EC50值分别为0.39 nM，0.15 nM,和1.1 nM。对基因型2a，2b，3a，和6e，Ledipasvir有实质上较低活性，有EC50值分别为21–249 nM，16–530 nM，168 nM，和264 nM。
在HCV复制子分析中，对全长复制子来信基因型1a，1b，2a，3a，和4a，和来自基因型2b，5a，或6a嵌合1b复制子编码NS5B， sofosbuvir EC50值范围从14–110 nM。对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5B序列sofosbuvir的中位EC50值，对基因型1a为62 nM(范围29–128 nM；N=67)，对基因型1b102 nM(范围45–170 nM；N=29)，对基因型229 nM (范围14–81 nM；N=15)，和对基因型3a81 nM(范围24–181 nM；N=106)。在复制组分病毒分析中，sofosbuvir对基因型1a和2a EC50值分别为30 nM和20 nM。在复制子细胞中Sofosbuvir与ledipasvir联用的评价在减低HCV RNA水平显示无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养物
在细胞培养物对基因型1a和1b曾被选择对ledipasvir有减低敏感性HCV复制子。在基因型1a和1b都有对ledipasvir减低敏感性伴随主要NS5A氨基酸取代Y93H。另外，在基因型1a复制子中出现一种Q30E取代。在基因型1a和1b二者中Y93H位点-指向突变发生，以及在基因型1a中Q30E 取代，赋予对ledipasvir高水平减低敏感性(在EC50倍数变化大于1000-倍)。
在对多种基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a细胞培养物中曾选择出对sofosbuvir有减低敏感性的HCV复制子。在被检查的所有复制子基因型对sofosbuvir减低敏感性是伴随主要NS5B取代S282T。在8种基因型复制子S282T 取代位点-指向突变发生赋予对sofosbuvir敏感性减低2-至18-倍。
在临床试验中
在3期试验中接受HARVONI受试者的合并分析中，37例受试者(29例有基因型1a和8例有基因型1b)由于病毒学失败(35例有病毒学复发，2例由于记录不遵守有对-治疗突破)对耐药性分析合格。基线后NS5A和NS5B深度测序数据(分析截止1%)是可得到受试者的病毒分别为37/37和36/37。
在29例基因型1a病毒学失败受试者中，55%(16/29)受试者在失败时有病毒出现NS5A耐药关联取代K24R，M28T/V，Q30R/H/K/L，L31M，或Y93H/N。这些5/16例受试者还有在耐药性-关联氨基酸位置基线NS5A多态性。在失败时检测到最常见取代为Q30R，Y93H或N，和L31M。
在8例基因型1b病毒学失败受试者中，88%(7/8)在失败时有病毒出现NS5A耐药关联取代L31V/M/I或Y93H。这些3/7受试者还有在耐药性-关联位置基线NS5A多态性。在失败时最常见被检测到的取代是Y93H。
在失败时，38%(14/37) 的病毒学失败受试者在耐药-相关位置有2个或更多NS5A取代。
在表型分析中，基线后分离株来自在失败时受试者包含显示对ledipasvir敏感性减低20-至>243-倍的NS5A耐药关联取代。
治疗-出现NS5B取代L159(n=1)和V321(n=2)伴随以前在3期试验sofosbuvir失败检测到的取代。此外，NS5B在高度保守位置的取代D61G(n=3)，A112T(n=2)，E237G(n=2)，和S473T(n=1)是在感染有HCV GT1a治疗失败受试者通过下一代测序曾低频检测到。在一项肝移植前试验在有HCV GT1a感染受试者以前描述过D61G取代。目前对这些取代的临床意义不清楚。
从3期试验的任何失败分离株没有检测到在NS5B中sofosbuvir-关联耐药性取代S282T。在一项2期试验在1例用HARVONI治疗8周后的受试者在失败时检测到NS5B 取代S282T，L320V/I，和V321I与NS5A取代L31M，Y93H，和Q30L组合。
交叉耐药性
Ledipasvir对sofosbuvir在NS5B中耐药性-关联取代S282T是有完全活性而在NS5A所有ledipasvir耐药关联取代对sofosbuvir是完全敏感。Sofosbuvir和ledipasvir两者是对取代伴随耐药性对其他类别有不同作用机制的直接-作用抗病毒药是完全有活性，例如NS5B非-核苷抑制剂和NS3蛋白酶抑制剂。NS5A取代赋予耐药性对ledipasvir可能减低其他NS5A抑制剂的抗病毒活性。尚未确定以前曾用其他包括一种NS5A抑制剂方案治疗失败患者中ledipasvir/sofosbuvir的疗效。
耐药关联取代的持久性
对耐药性-关联取代的持久性没有可得到数据。曾在有些患者中发现NS5A耐药关联取代对其他NS5A抑制剂持续共>1年。
基线HCV多态性对治疗反应的影响
进行分析探索预先存在基线NS5A多态性在耐药性-关联位置和复发率间关联。在3期试验的合并分析中，通过群体或深度测序鉴定23%(370/1589)受试者的病毒在耐药性-关联位置有基线NS5A多态性(在NS5A氨基酸位置24，28，30，31，58，92，或93从参比的任何变化)。
在研究ION-1和ION-3在未治疗过受试者其病毒在耐药性-关联位置处有基线NS5A多态性，用HARVONI8周治疗后复发率为6%(3/48)和12周后为1%(1/113)。在耐药性-关联位置无基线NS5A多态性受试者用HARVONI治疗8周后复发率为5%(8/167)和12周后1%(3/306)。
在经历治疗受试者其病毒在耐药性-关联位置有基线NS5A多态性，用HARVONI治疗12周后复发率为22%(5/23)和24周后为0%(0/19)。
在基因型1a有复发受试者中观察到特异性基线NS5A耐药性-关联多态性为M28T/V，Q30H，Q30R，L31M，H58P，Y93H，和Y93N，和L28M，A92T，和在基因型1b 为Y93H。在耐药性-关联位置有多个NS5A多态性受试者似乎有较高复发率。
在所有24例受试者(N=20有L159F+C316N；N=1有L159F;和N=3 有N142T)有基线多态性伴随对NS5B核苷抑制剂耐药性实现持续病毒学反应(SVR)。在3期试验通过群体或深度测序任何受试者基线NS5B序列未检测到Sofosbuvir耐药性-关联取代S282T。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
Ledipasvir：在体外或体内一组试验，包括细菌致突变型，用人外周学淋巴细胞染色体畸变，和体内大鼠微核试验，Ledipasvir无遗传毒性。
在小鼠和大鼠正在进行ledipasvir的致癌性研究。
Sofosbuvir：在体外或体内一组试验，包括细菌致突变型，用人外周学淋巴细胞染色体畸变，和体内大鼠微核试验，Sofosbuvir没有遗传毒性。
在小鼠和大鼠用sofosbuvir进行2-年致癌性研究。雄性小鼠给予剂量至200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day，而雄性和雌性大鼠给予剂量至750 mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高测试剂量观察到药物-相关肿瘤发生率无增加，导致对主要循环代谢物GS-331007AUC暴露约人在推荐临床剂量时暴露在雄性和雌性分别4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。
生育力受损
Ledipasvir：Ledipasvir对交配和生育力无不良效应。在雌性大鼠中，在母体暴露人在推荐临床剂量时暴露约3-倍时黄体和植入部位均数略微减低。在最高剂量水平无效应，在雄性和雌性中对ledipasvirAUC暴露约人在推荐临床剂量时暴露分别5-和2-倍。
Sofosbuvir：当在大鼠评价时Sofosbuvir对胚胎-胎儿活力或对生育力无影响。在最高测试剂量时，对主要循环代谢物GS-331007AUC暴露为人在推荐临床剂量时暴露的约5-倍。
13.2 动物毒理学和/或药理学
Sofosbuvir：在大鼠GS-9851后(一种立体异构体混合物含约50% sofosbuvir)剂量2,000 mg/kg/day共5天观察到心脏退行性变和炎症。在这个剂量，对主要循环代谢物GS-331007的AUC暴露为在推荐临床剂量时人暴露较高约17-倍。在小鼠，大鼠，或犬在研究至3个月，6个月，或9个月，在GS-331007 AUC 暴露比在推荐临床剂量时人暴露较高分别约24-，5-，或17-倍时未观察到心脏退行性变或炎症。此外，大鼠2-年致癌性研究sofosbuvir剂量至750 mg/kg/day后在GS-331007 AUC暴露人在推荐临床剂量时人暴露的约9-倍时未观察到心脏退行性变或炎症。

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14 临床研究
14.1 临床试验纵观
在三项3期试验1518例有基因型1慢性丙肝(CHC)与代偿肝病受试者中评价HARVONI的疗效：
● 研究 ION-3：非肝硬化未治疗过受试者[见临床研究(14.2)]，
● 研究 ION-1：肝硬化和非肝硬化未治疗过受试者[见临床研究(14.2)]，和
● 研究 ION-2：肝硬化和非肝硬化受试者以前用一种基于干扰素方案治疗失败，包括含一种HCV蛋白酶抑制剂方案[见临床研究(14.3)]。
所有三项3期试验评价HARVONI的疗效(1个固定剂量片90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir 每天给药1次)有或无利巴韦林。每项试验固定治疗时间。为使用高纯系统临床试验期间用COBAS TaqMan HCV试验(版本2.0)测量血清HCV RNA值。分析定量低限(LLOQ)25 IU/mL。
持续病毒学反应(SVR)是主要终点和被定义为停止治疗后在12周时HCV RNA小于LLOQ。复发是次要终点，被定义为HCV RNA大于或等于LLOQ有2次连续值或治疗结束时实现HCV RNA小于LLOQ后治疗阶段后期间可得到的最末治疗后测量。
14.2 在未治疗过受试者中临床试验
未治疗过无肝硬化成年 ─ ION-3(研究0108)
ION-3是在未治疗过非-肝硬化有基因型1 CHC受试者一项随机化，开放试验。受试者以1:1:1比值被随机化至以下三治疗组之一和按HCV基因型(1a相比1b)分层：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI + 利巴韦林共8周。
跨越治疗组人口统计学和基线特征被平衡。647例被治疗受试者中，中位年龄55岁(范围：20至75)；受试者男性58%；78%是白种人；19%是黑种人；6%是西班牙裔或拉丁裔；均数体重指数为28 kg/m2(范围：18至56 kg/m2)；81%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；80%有基因型1a HCV感染；73%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。
表6展示在ION-3试验对HARVONI治疗组HARVONI治疗8和12周后反应率。利巴韦林与HARVONI未显示增加观察反应率。因此，表6中未展示HARVONI + 利巴韦林臂。

HARVONI的8-周治疗和HARVONI 的12-周治疗间治疗差别是–2.3%(97.5%可信区间–7.2%至2.5%)。有基线 HCV RNA <6 million IU/mL受试者中，用HARVONI的8-周治疗持续病毒学反应(SVR)为97%(119/123)和用HARVONI 12-周治疗为96%(126/131)。
表7中按基线病毒负荷展示复发率。

未治疗过有或无肝硬化成年 ─ ION-1(研究0102)
ION-1是在865例未治疗过有基因型1 CHC包括有肝硬化受试者一项随机化，开放试验评价用HARVONI有或无利巴韦林治疗12和24周。受试者以1:1:1:1比值被随机化接受HARVONI共12周，HARVONI + 利巴韦林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI + 利巴韦林共24周。按存在或缺乏肝硬化和HCV基因型(1a相比1b)分层随机化。中期对主要终点持续病毒学反应(SVR)分析包括所有被纳入12-周治疗组受试者(N=431)。对所有纳入24-周治疗组受试者(N=434)在中期分析时间不能得到SVR率。
跨越治疗组人口统计学和基线特征被平衡。865例被治疗受试者中，中位年龄为54岁(范围：18至80)；59%受试者男性；85%是白种人；12%是黑种人；12%是西班牙裔或拉丁裔；均数体重指数为27 kg/m2(范围：18至48 kg/m2)；79%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；67%有基因型1a HCV感染；70%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和16%有肝硬化。表8展示在ION-1试验中对HARVONI治疗共12周组反应率。利巴韦林与HARVONI显示不增加 观察的反应率，因此，在表8中未展示HARVONI + 利巴韦林臂。

表9中展示对选定亚组反应率。

14.3 在以前治疗失败的受试者中临床试验
以前-治疗过有或无肝硬化成年 ─ ION-2(研究 0109)
ION-2是在基因型1 HCV-感染有或无肝硬化受试者以前用一种基于干扰素方案，包括含一种HCV蛋白酶抑制剂方案治疗失败的一项随机化，开放试验评价HARVONI有或无利巴韦林12和24周治疗。受试者以1:1:1:1比值被随机化接受HARVONI共12周，HARVONI + 利巴韦林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI + 利巴韦林共24周。按存在或缺乏肝硬化，HCV基因型(1a相比1b)和对以前HCV治疗反应(复发/突破相比无反应)分层随机化。
跨越治疗组人口统计学和基线特征被平衡。440例被治疗受试者中，中位年龄为57岁(范围：24至75)；65%受试者男性；81%是白种人；18%是黑种人；9%为西班牙裔或拉丁裔；均数体重指数为28 kg/m2(范围：19至50 kg/m2)；89%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；79%有基因型1a HCV感染；88%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和20%有肝硬化。聚乙二醇化干扰素和利巴韦林以前治疗失败受试者47%。在这些受试者中，49%是复发/突破和51% 为无-反应者。以前聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与一种HCV蛋白酶抑制剂失败的受试者为53%。在这些受试者中，62% 为复发/突破和38%为无-反应者。
表10展示在ION-2试验中对HARVONI治疗组反应率。利巴韦林未显示增加用HARVONI观察的反应率。因此，在表10中没有展示the HARVONI + 利巴韦林臂。

有可得到SVR12和SVR24数据(206/218)受试者中，在ION-2研究中所有实现SVR12受试者 也实现SVR24。
在表11和12中展示对选定亚组的反应率和复发率.


16 如何供应/贮存和处置
HARVONI片是橙色，菱形，膜包衣，在片的一侧凹陷有“GSI”和另一侧“7985”。每瓶含28片(NDC 61958-1801-1)，硅胶干燥剂，聚酯卷材，和被密封在防儿童盖内。
贮存在室温低于30°C(86°F)。
●只在原始容器内分发。
●如密封瓶盖破坏打开或丢失不要使用。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
药物相互作用
告知患者HARVONI可能与其他药物相互作用。忠告患者使用任何其他处方或非处方药或草药产品包括圣约翰草报告其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)和药物相互作用(7)]。
丙肝病毒传播
告知患者不知道对传播丙型肝炎感染治疗，和在治疗期间适当主要防止丙肝病毒传播或治疗失败事件应采取措施。
给药
劝告患者HARVONI应按照定期给药时间表每天1次有或无食物。如一例患者在规定时间没有服用HARVONI，应在回忆时在相同天立即服用。下一天恢复寻常时间表。忠告患者在一天内不要服用超过1片HARVONI。