印度索非布韦一代仿制药--Hepicinat说明书中文翻译

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1.0描述

索非布韦(索非布韦)是一个核苷酸类似物，是HCV NS5B聚合酶抑制剂。 国际纯粹与应用化学联合会IUPAC名称（S）-异丙基2（（S）-（（（2R，3R，4R，5R）- 5 -（2,4-dioxo3,4-dihydropyrimidin-1（2H）- Y1）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl）甲氧基）-（苯氧基）磷基氨基）丙酸。它有一个分子式c221-1,9fn，V和一个分子量为529.45。它具有以下结构式：

在37°索非布韦 C是白色至类白色结晶固体溶解度2毫克/毫升在2-7.7 pH范围，微溶于水。

口服片剂口服。每片含有400毫克口服。该片包括以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素。这片涂有包含以下非活性成分涂料膜：聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，钛白粉，和氧化铁红。

2.0临床药理学

2.1作用机制

索非布韦是一种直接作用抗病毒药物，它抑制丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV)的RNA依赖的RNA聚合酶，NS5B基因。NS5B基因对于丙型肝炎病毒复制是必不可少的。

2.2药效学

对于心电图的影响

索非布韦在剂量为400和1200毫克的时候不延长QTc。

2.3药代动力学

吸收

索非布韦的药代动力学性质和其主要的循环代谢产物gs-331007已在健康成年受试者与慢性丙型肝炎治疗后口服受试者评估，血浆药物峰浓度出现在服药后0.5-2小时，无论服用多大剂量。主要代谢产物gs-331007在服药后2至4小时达到血浆峰浓度。基于群体药代动力学分析在基因1-6型丙肝患者合用利巴韦林（有或无聚乙二醇干扰素），几何平均稳态索非布韦浓度（受试者数量n = 838）和主要代谢产物gs-331007（受试者数量n = 1695）药时曲线0-24小时线下面积(Area Under concentration-time Curve, AUC0-24)为828 ng▪hr/ mL和6790 ng▪hr / ml相对健康者单独给予索非布韦（受试者数量n = 272），索非布韦AUC0-24，高39%和gs-331007 AUC0-24降低39%。在HCV感染病人体内，索非布韦的AUC0-24和其主要代谢产物gs-331007的AUC0-24在超过200毫克小于1200毫克的区间内与剂量成正比。

食物对于索非布韦血药浓度的影响

索非布韦和gs-331007的血药峰浓度和AUC0-24不受食物任何影响。所以索非布韦在饭前或饭后吃均可，服用药物也不用考虑食物。

索非布韦在体内的分布

在血药浓度1微克/毫升至20 微克/毫升之间索非布韦约61-65 %与人血浆蛋白结合，这种结合比率和血药浓度无关。gs-331007在血浆中和蛋白的结合是非常微少的。在健康受试者单次给药14C标记的索非布韦400毫克后，血液和血浆相比14C 的放射性比值约为0.7。

索非布韦在体内的代谢

索非布韦是广泛在肝脏代谢形成药理学活性的三磷酸化形式的核苷类似物gs-461203。代谢活化途径依次涉及水解催化羧酸酯基团的人组织蛋白酶A（CatA）或羧酸酯酶1（CES1）和磷酸酯水解组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1（HINT1），相应代谢产物被嘧啶核苷酸生物合成通路磷酸化形成最终抑制HCV的三磷酸化形式的核苷类似物gs-461203。gs-461203在去掉磷酸基团后形成代谢物gs-331007，gs-331007不能有效地被重新磷酸化,且gs-331007缺乏体外抗HCV活性。

在单次口服给药14C标记的索非布韦400毫克后，索非布韦和gs-331007分别占全部药物的4%和90%。

索非布韦在体内的消除

在单次口服给药14C标记的索非布韦400毫克后，平均总回收率大于92%，尿液，粪便，和呼出的空气的回收量分别占80%，14%，和2.5%。尿中回收的索非布韦剂量多数是其代谢产物gs-331007（78%）而仅有3.5%依旧为索非布韦。索非布韦和gs-331007平均半衰期分别为0.4小时和27小时。

特定人群

人种

在HCV感染者群体,药代动力学分析显示不同人群对索非布韦和gs-331007临床效果作用并没有显著区别。

性别

索非布韦和gs-331007的药代动力学特征在男性和女性之间没有显著的差异。

儿童患者

在儿童患者中的药代动力学研究尚未建立。

老年患者

索非布韦和gs-331007的群体药代动力学特征在不同年龄段的HCV感染者无显著的临床相关影响。

肾功能不全患者

的安全性和有效性尚未确立治疗严重肾功能损害患者或终末期肾脏疾病（ESRD）。没有剂量的建议可以提供给严重肾功能损害患者或终末期肾病。

肝功能损害的患者

不推荐对于轻度，中度和重度肝功能损害者调整索非布韦剂量。

3微生物学

作用机制

索非布韦是HCV NS5B RNA依赖的RNA的聚合酶抑制剂，NS5B对病毒复制是必不可少的。索非布韦是核苷类似物类的前体药物，经过细胞内代谢形成具有药理学活性三磷酸尿苷的类似物（gs-461203），它可以被纳入HCV RNA的NS5B聚合酶作为链终止剂。通过生化分析，gs-461203可以抑制不同亚型的HCV基因NS5B的聚合酶活性,包括1b，2a, 3a, 和4a型的,抑制NS5B聚合酶活性的半数抑制浓度(half maximal Inhibitory Concentration, IC50值)从0.7到2.6微摩尔/升不等。 gs-461203并不是人DNA和RNA聚合酶的抑制剂,也不是人线粒体RNA聚合酶的抑制剂。

抗病毒活性

通过HCV复制子实验检测，索非布韦对于不求同亚型的全长复制子，1a,1b,2a,3a和4a，还有将基因型2b，5a和6a NS5B基因重组的复制子, 其EC50值范围从0.014到0.11微摩尔/升。索非布韦对嵌合有临床来源毒株NS5B编码序列的平均EC50值对于1a型为0.062微摩尔/升（范围:0.029-0.128微摩尔/升；受试群体数目n = 67），对1b型为0.102微摩尔/升（范围0.045-0.170微摩尔/升；受试群体数目n = 29），对2型为0.029微摩尔/升（范围:0.014-0.081 微摩尔/升；受试群体数目n = 15）, 对3a基因型为0.081微摩尔/升（范围:0.024-0.181微摩尔/升；受试群体数目n = 106）。在感染性活病毒的抑制检测实验中，索非布韦对于基因型1a和2a的EC50值分别为0.03和0.02微摩尔/升。40%人血清的存在下对索非布韦抗HCV活性无影响。α-干扰素或利巴韦林联合治疗对索非布韦降低HCV RNA复制子作用无拮抗作用。

耐药

细胞培养实验

通过细胞培养体系已经将对索非布韦敏感性降低的病毒突变株在多个基因型1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a中筛选出来了。所有基因亚型HCV复制子系统对索非布韦敏感性降低的主要来源于NS5B基因的S282T突变。在HCV基因型2a,5和6复制子系统中,M289L经常伴随着S282T突变出现。在HCV 8种基因型中，相应的野生型复制子定点诱变S282T,使得HCV对索非布韦的敏感性有2 - 18倍的降低，同时也使得突变型病毒相对于野生型病毒复制能力降低了约89%至99%。在生化分析中, 在HCV基因型1 b, 2a，3a和4a中, NS5B聚合酶有S282T突变的, 相比各自的野生型对gs-461203的敏感性降低

交叉耐药性

含有S282T突变的NS5B基因HCV复制子虽然对索非布韦产生耐药,但仍然对NS5A抑制剂和利巴韦林敏感。含有T390l和F415Y突变的HCV复制子对利巴韦林产生耐药但对索非布韦仍然是敏感的。针对那些含有NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药突变，非核苷NS5B抑制剂耐药突变和NS5A耐药突变的HCV复制子系统,索非布韦仍然可以发挥作用。

4。适应症及用法

索非布韦与其他药物联用来共同治疗慢性丙型肝炎（CHC）的成人。

索非布韦已经可以很明确的治疗基因型1，2, 3和4型HCV病毒，包括那些并发肝癌和那些符合米兰标准（达到肝移植标准并等待肝移植）以及那些HCV/HIV-1共感染的患者。

以下几点应该考虑开始治疗的效果

l  单索非布韦是不推荐用于治疗慢性丙型肝炎。

l  治疗方案和持续时间取决于病毒的基因型和患者人群。

l  治疗反应根据宿主基础因素和病毒因素而不同。

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5。用法用量
5.1。成人推荐剂量
索非布韦的推荐剂量是一次400毫克片剂一片，口服，每日一次空腹或饭前服用。
治疗应联用利巴韦林或与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗慢性丙型肝炎。推荐的治疗方案和治疗时程以及药物配伍如下表所示
用于治疗HCV单独感染和HCV/HIV-1共感染患者的推荐治疗方案和治疗的持续时间
        治疗方案        时程
HCV 1,4型慢性丙型肝炎        索非布韦+聚乙二醇干扰素a+利巴韦林b        12周
HCV 2型慢性丙型肝炎        索非布韦+利巴韦林b        12周
HCV 3型慢性丙型肝炎        索非布韦+利巴韦林b        24周

a.参考聚乙二醇干扰素α处方以及药品说明书选取针对于基因型1或4 慢性丙型肝炎的推荐剂量。
b.剂量利巴韦林基于权重（＜75公斤= 1000毫克和>=75公斤=1200毫克）。利巴韦林的剂量每日分两次口服于饭后或饭中吃。肾功能不全患者（CrCI＜=50毫升/分钟）需要参考利巴韦林处方或药品说明书将利巴韦林减量。

对于慢性丙型肝炎患者的基因1型感染的人且不符合接受干扰素治疗标准可选用索非布韦和利巴韦林联合治疗24周作为治疗方案。处理决定应当根据患者的潜在益处和风险评估决定。

肝癌患者等待肝移植患者
索非布韦联合利巴韦林治疗48周或直至肝移植，以先发生的时间节点为准，防止移植后HCV再感染。

5.2.剂量变更
不推荐减少索非布韦剂量。
基因型1和4：
如果病人对聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林有可能相关的严重不良反应，聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量应减少或停止。参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方信息有关如何减少和/或终止聚乙二醇干扰素α和利巴韦林剂量的说明。

基因型2和3：
如果病人有利巴韦林可能相关的严重不良反应，利巴韦林剂量应修改或终止，如果合适的话，直至不良反应消退或严重程度减少。表2提供了指导剂量调整和终止基于病人的血红蛋白浓度与心脏功能状态

对于合用索非布韦利巴韦林剂量修改指南
检测数据        如出现如下情况,利巴韦林减少至600mg/天a        如出现如下情况,停止利巴韦林b
无并发心脏病病人:血红蛋白        <10g/dL        <8.5g/dL
有并发心脏病或者既往心脏病史的病人:血红蛋白        间隔四周的检测发现血红蛋白有>=2g/dL的降低的        <12g/dL,不管间隔四周的血红蛋白的降低情况
a.利巴韦林的剂量为每日口服分两次于饭中或饭后吃。
b.一旦由于检测数据异常或其他临床敢于而停止利巴韦林，可以尝试在隔段时间后重启利巴韦林服用,600毫克每日甚至进一步增加剂量至每日800毫克。但是，不推荐利巴韦林增加到原来的分配剂量（1000毫克至1200毫克）。

5.3。停止给药
如果与索非布韦联合使用的药物被永久停止了，索非布韦的服用也应停止。

5.4。严重肾功能损害和肾终末期疾病
对于严重肾功能损害患者或终末期肾脏疾病（ESRD）没有剂量建议,这主要由于索非布韦代谢物产生的高风险。

6。剂型和剂量
索非布韦 400毫克每片,呈胶囊状，薄膜包衣,砖红色，一侧印有400,另一侧平坦。

7。禁忌症
索非布韦与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，其禁忌症和单独使用单一药物的禁忌症同样。参阅处方信息聚乙二醇干扰素和利巴韦林事件禁忌症列表
索非布韦联合利巴韦林或聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗,对于怀孕或待孕的女性严禁使用,那些有性伴侣怀孕情况出现的男性严禁使用,因为胎儿出生缺陷的风险和胎儿的死亡风险与利巴韦林服用有关。

8。警告和注意事项
8.1.pregnancy：使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α和利巴韦林
根据动物实验研究表明,利巴韦林使用可能导致胎儿出生缺陷和/或死亡，干扰素有流产的影响。必须特别注意避免女性患者及男性患者的女性伴侣怀孕。在开始利巴韦林治疗前,须获取女性妊娠试验阴性报告。

当索非布韦用于与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α和利巴韦林，在治疗期间和治疗后至少6个月,育龄妇女和她们的男性伴侣必须使用两种有效的避孕方法。在这段时间内进行每月的妊娠试验必须进行。目前关于妇女服用全身激素避孕对于索非布韦的治疗效果影响没有数据，因此，两非激素避孕方法应在索非布韦,利巴韦林治疗过程中使用。

8.2。使用强效P-糖蛋白(P-gp)诱导剂

使用在肠道强效P-gp诱导剂的药物（例如，利福平，贯叶连翘）可明显降低血浆药物浓度进而可以减少治疗疗效。利福平和贯叶连翘不应和索非布韦联合使用。

8.3。肺结核和惊厥症
肺结核患者和惊厥症患者谨慎使用。

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9。不良反应

最常见的不良事件（>=20%）索非布韦 +利巴韦林联合治疗是疲劳和头痛。最常见的不良事件（>=20%）索非布韦 +聚乙二醇干扰素+利巴韦林联合治疗是疲劳，头痛，恶心，失眠，贫血。




        不含干扰素        含干扰素
        安慰剂
12周        索非布韦+
利巴韦林a
12周        索非布韦+
利巴韦林a
24周        聚乙二醇干扰素+
利巴韦林b
24周        索非布韦+
聚乙二醇干扰素+
利巴韦林a
12周
        N=71        N=650        N=250        N=243        N=327
疲劳        24%        38%        30%        55%        59%
头痛        20%        24%        30%        44%        36%
恶心        18%        22%        13%        29%        34%
失眠        4%        15%        16%        29%        25%
瘙痒        8%        11%        27%        17%        17%
贫血        0%        10%        6%        12%        21%
无力        3%        6%        21%        3%        5%
皮疹        8%        8%        9%        18%        18%
厌食        10%        6%        6%        18%        18%
寒冷        1%        2%        2%        18%        17%
流感样症状        3%        3%        6%        18%        16%
发热        0%        4%        4%        14%        18%
腹泻        6%        9%        12%        17%        12%
嗜中性粒细胞减少        0%        <1%        <1%        12%        17%
肌肉痛        0%        6%        9%        16%        14%
易怒        1%        10%        10%        16%        13%
a受试者接受基于体重的利巴韦林（每天1000毫克，如果体重小于75公斤或1200毫克/天，如果体重>=75公斤）。
b受试者接受800毫克利巴韦林每天,与体重无关。

不常见的不良反应在临床试验报告（＜1%）：以下药物不良反应发生率＜1%,任何一个试验对象出现在接受索非布韦联合利巴韦林或者聚乙二醇干扰素的方案中。这些事件包括因其严重性和潜在的因果关系评估所以罗列在此。
血液系统的影响：全血细胞减少（特别是在同时接受聚乙二醇干扰素组）。
精神疾病：重度抑郁症（特别是在有精神疾病病史者），包括自杀意念、自杀。
实验室检查异常：

在选定的血常规参数的变化如下表所。

血常规参数        不含干扰素        含干扰素
        安慰剂
12周        索非布韦+
利巴韦林a
12周        索非布韦+
利巴韦林a
24周        聚乙二醇干扰素+
利巴韦林b
24周        索非布韦+
聚乙二醇干扰素+
利巴韦林a
12周
        N=71        N=650        N=250        N=243        N=327
血红蛋白(g/dL)                                       
<10        0        8%        6%        14%        23%
<8.5        0        1%        <1%        2%        2%
中性粒细胞(x109/L)                                       
>=0.5-0.75        1%        <1%        0        12%        15%
<0.5        0        <1%        0        2%        5%
血小板(x109/L)                                       
>=25-<50        3%        <1%        1%        7%        <1%
<25        0        0        0        %        0

a受试者接受基于体重的利巴韦林（每天1000毫克，如果体重小于75公斤或1200毫克/天，如果体重>=75公斤）。
b受试者接受800毫克利巴韦林每天,与体重无关。

肌酸激酶升高
肌酸激酶进行FISSION和NEUTRINO实验。偶发的肌酸激酶升高或者无症状的大于或等于10xULN在聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林24周，索非布韦 + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12周和索非布韦 + 利巴韦林12周三组中,分别有< 1%，1%和2%的受试者。

脂肪酶升高
偶发的脂肪酶升高或者无症状的大于或等于3xULN在索非布韦 + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12周, 索非布韦 + 利巴韦林12周, 索非布韦 + 利巴韦林24周, 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林24周四组中,分别有< 1%，2%, 2%和2%的受试者。

10。药物相互作用
10.1。潜在的药物相互作用
索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物,而gs-331007不是。是强效P-gp诱导剂在肠道的药物（例如，利福平或贯叶连翘）可降低血浆浓度降低索非布韦治疗效果，因此治疗不应和索非布韦共同使用。具有抑制P-gp、BCRP功能的药物, 可能增加索非布韦的的血浆浓度而不增加gs-331007浓度,因此索非布韦可与P-gp、BCRP抑制剂合用。索非布韦和gs-331007不是P-gp、BCRP抑制剂，因此预计不会增加这些转运蛋白(P-gp、BCRP)的底物药物浓度。

10.2。潜在的重要的药物相互作用
对于潜在的伴随索非布韦相互作用的信息汇总于下表。药物相互作用的描述是基于潜在的药物相互作用，可能会发生与索非布韦。

潜在的重要的药物相互作用：在治疗剂量或改变可能是基于药物相互作用的研究或预测的相互作用的建议a

联用药物种类:
药物名称        对于索非布韦及其代谢产物的浓度影响b        临床评述
抗痉挛类药物:
卡马西平
苯妥英钠
苯巴比妥
奥卡西平        ↓索非布韦
↓gs-331007        索非布韦和卡马西平,苯妥英钠,苯巴比妥,奥卡西平联用会导致索非布韦的浓度下降,进而导致索非布韦的疗效下降.不推荐联合用药.
抗分支杆菌药物:
利福布丁
利福平
利福喷丁        ↓索非布韦
↓gs-331007        索非布韦和利福布丁,利福平,利福喷丁联用会导致索非布韦的浓度下降,进而导致索非布韦的疗效下降.不推荐联合用药.
利福平是个潜在的肠道P-gp的诱导剂,索非布韦不可以和利福平联用.
植物提取物:
贯叶连翘        ↓索非布韦
↓gs-331007        贯叶连翘是个潜在的肠道P-gp的诱导剂,索非布韦不可以和贯叶连翘联用.
HIV蛋白酶抑制剂:
替拉那韦
利托那韦        ↓索非布韦
↓gs-331007        索非布韦和替拉那韦,利托那韦联用会导致索非布韦的浓度下降,进而导致索非布韦的疗效下降.不推荐联合用药.

a这表不包含所有的药物联用。
b•↓=减少。

11。特殊人群中使用
11.1。妊娠
妊娠类别X：联用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α或单用利巴韦林
必须小心谨慎，以避免在女性丙肝患者和有男性丙肝患者的女性性伴侣怀孕中而采取药物疗法。育龄妇女和她们的男性伴侣不应接受利巴韦林治疗,除非他们使用的是在利巴韦林治疗期间同时使用两种有效的避孕方法或者在治疗结束后6个月待孕。有没有数据的全身激素避孕药的妇女服用治疗效果。因此，有效的非激素避孕方法应在治疗过程与索非布韦和利巴韦林中配合使用。

动物实验数据：
已经观察到大鼠和家兔在最高剂量下对胚胎的发育没有致死性影响。

11.2。哺乳的母亲
是未知的，目前并不知道索非布韦及其代谢产物是否出现在母乳中。

11.3。儿童使用

索非布韦在小于18岁的儿童还没有建立有效的安全评估。

11.4。老年人使用
老年患者索非布韦无需进行剂量调整。

11.5。肾功能损害
使用有轻度或中度肾功能损害患者慎用。安全性和有效性评估尚未在严重肾功能损害患者（eGFR＜30牧民/ 1.73m9或终末期肾脏疾病（ESRD）血液透析建立。

11.6。肝功能损害
轻度，中度或严重肝损害（Child-Pugh分级A，B或C）者无需调整索非布韦剂量。安全性和有效性评估尚未在治疗失代偿期肝硬化患者中建立。

11.7。共感染患HIV-1的HCV患者
安全性和有效性评估是在建立在223例 HCV/HIV-1共感染者中建立。HCV/HIV-1共感染者和HCV单独感染者安全性是相似的。总胆红素升高（3或4级）是在阿扎那韦作为抗逆转录病毒疗法的一部分中30 / 32（94%）观察到。没有观察到转氨酶增高者。在那些没有服用阿扎那韦的受试者之间，3或4级总胆红素升高只在2（1.5%）例受试者中观察到了， 该比率和3期临床试验接受索非布韦 +利巴韦林HCV单独感染者中出现的比率类似。

11.8。肝癌患者等待肝移植的患者进行治疗的HCV感染者肝细胞癌肝移植术前的一项开放标签临床试验评价疗效和安全性给予索非布韦和利巴韦林移植前，移植后丙型肝炎病毒再感染的预防。HCV感染者，无论基因型，与原发性肝细胞癌（HCC）符合米兰标准（定义为肿瘤直径在5厘米或以下的肝细胞癌患者单不超过三个肿瘤结节的存在，每个直径在3厘米或以下的患者多无肝外肿瘤和癌症或肿瘤侵犯血管的证据表现）接受400 mg 索非布韦和基于体重每天1000-1200毫克利巴韦林24-48周或直到肝移植的时间，以先发生者为准。中期分析61名接受索非布韦和利巴韦林进行；45例HCV基因型1型；44例基线CPT评分小于7，所有受试者未校正基线MELD评分14。这61名患者中，41例肝移植术后高达48周的索非布韦联合利巴韦林治疗37例HCV RNA；< LLOQ移植时。对37例，移植后的病毒学应答（PTCR）率为64%（23 / 36）在36例受试者均达到移植后12周时间点。在HCV治疗的安全性和利巴韦林—

11.9。肝移植术后
安全性和有效性评估尚未在治疗肝移植术后的患者中建立。

11.10。CHC患者HCV感染的基因型5或6
在基因型5或6的丙型肝炎病毒感染者中还没有用于支持推荐剂量的数据。

12。过量
高剂量的影响未知。没有特定的解毒剂可适用于过量sofosbuvir。如果过量时，病人必须检测毒性的相关指标.索非布韦治疗过量需要监控包括一般支持措施包括监测生命体征以及病人的临床状况的观察。一个4小时的透析可以除去18%的给药剂量.

13。如何提供存储和处理
hepcinat每瓶有28片,有硅胶袋填充,聚酯卷材并由儿童安全盖密封，随着药品说明书装在一个纸盒中。
推荐在15 C°和30 C°之间保存°

•只能装在原来的容器
•在瓶口密封破损或丢失不要使用