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一、丙肝治疗的现状 丙肝即丙型肝炎（Hepatitis C），根据 WHO 数据，全球有 1.3 亿-1.5 亿慢性丙肝患者，而中华医学会《丙型肝炎防治指南( 2015 年更新版)》数据：2006 年全国血清流行病学调查显示，我国 1～59 岁人群 HCV 流行率为 0.43%，加上高危地区，约有 1000 万患者。急性丙肝病毒感染者中，55%~85%会转变成慢性肝炎，慢性丙肝 20 年的肝硬化发生率为 5%~15%，其中的 2%~4%会转变成肝癌。目前 WHO 推荐的治疗方案有三种，即利巴韦林+PEG 修饰干扰素α，利巴韦林+PEG 修饰干扰素α+特拉匹韦/波曲普韦和索非布韦+利巴韦林（+ PEG 修饰干扰素）。因为不同丙肝药物在不同国家的上市进度不一样，所以各国主推疗法也不一样，美国推荐的疗法主要是以Harvoni，Sovaldi，Viekira park 为基础iii，英国则以 Sovaldi，OLYSIO 为基础，而我国无新型抗丙肝药物上市，主推疗法仍是利巴韦林+PEG 修饰干扰素α，不过2015年更新的临床指南，加入了索非布韦、达卡拉韦等直接抗病毒药物（DAA）。 
近年来丙肝治疗已经取得突破性进展，Harvoni 官网上的图片很好地解释了近 15 年的丙肝疗法变化。丙肝治疗的突破性进展并不只限于剂量的减少，更关键的是 SVR（Sustained virologic response）的大幅提高和治疗周期的大幅减少。利巴韦林+PEG 修饰干扰素α需要连续治疗 48-72 周，根据文献报道，利巴韦林+PEG 修饰干扰素α治疗 48 周，停药后的 12 周 SVR 只有 44%-47%v，而最新的鸡尾酒疗法（Harvoni，Viekira park，Zepatier）只需治疗 12-24 周，SVR 达90%以上，部分基因类型则接近 100%。正因为丙肝治疗的突破性进展，全球丙肝市场才得以爆发。2015 年，全球丙肝市场已达 240 亿美元，大约是 2010 年的 9 倍。不仅如此，根据 IMS 数据，2020 年丙肝市场将达 360 亿美元，其中新兴市场为 60 亿美元。 
[url=]吉利德[/url] 吉利德凭借Sofosbuvir的优势独霸丙肝市场，Sofosbuvir 是第一个上市的 NS5B RNA 聚合酶抑制剂，2013 年 12 月 6 日获 FDA 批准用于基因 1-4 型丙肝，如今在 ICH 国家范围内均已获批。Sofosbuvir 是第一个可以无需干扰素治疗丙肝的药物，并且将治疗周期缩短至 12-24 周，SVR 提高至 80%以上。正因如此， Sofosbuvir 引爆了全球丙肝治疗市场，2014 年 Sofosbuvir 的销售额超过 100 亿美元，紧接着吉里德以 Sofosbuvir 为基础上市了第一个丙肝鸡尾酒 Harvoni，进一步提高了 Sofosbuvir 的疗效，而且适应症也拓宽至基因 1-6 型丙肝。2015 年吉里德凭借 Harvoni 和 Sovaldi 拿下了 80%的丙肝市场，两个药的销售额达 191.4 亿美元。在Harvoni的基础上，吉利德又开发了Epclusa，该产品是由sofosbuvir（400mg）和velpatasvir（100mg）组成的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，可用于全部6种基因型丙肝患者的治疗。其中，sofosbuvir是一种NS5B核苷类似物聚合酶抑制剂，velpatasvir则是一种泛基因型NS5A抑制剂，上市一周销售额达6400万美元。然而，吉利德 对丙肝产品的升级并未停止，8周一疗程的三联鸡尾酒Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir已经申报FDA。 
艾伯维 Dasabuvir 是第二个 NS5B 抑制剂，与吉里德策略不同的是，艾伯维直接将 Dasabuvir 做成鸡尾酒上市，2014 年 12 月 19 日获 FDA 批准用于基因 1,4 型丙肝治疗，商品名为 Viekira park。Viekira park 的疗效和 Harvoni 差不多，但存在用药不方便，而且去年 FDA 提出警告，称 Viekira Pak和 Technivie 可能会增加严重肝损伤的风险，尤其是对于那些患有晚期肝病的患者，这样一来，Viekira park 的竞争力和市场空间大打折扣。不过艾伯维对Viekira进行了升级，做成Viekira XL，将给药频率降低到每日一次，而且最新的丙肝鸡尾酒Glecaprevir/ pibrentasvir 也已经在注册的路上，能否搬回一局就看2017年。 默沙东默沙东是第一个做丙肝DAA的公司，拥有最多的专利，但Boceprevir疗效不给力，没有占到先机。其第一个鸡尾酒，即 Zepatier，2016年才上市，Zepatier由Elbasvir 和Grazoprevir组成，其中Elbasvir是一个 NS5A 抑制剂，与 Grazoprevir 是一个NS4/3蛋白酶抑制剂。Zepatier 于 2016 年 1 月 28 日获 FDA 批准用于基因 1,4 型丙肝治疗，根据近期的临床数据，Zepatier 的疗效不亚于 Harvoni 和 Viekira park。该产品的优势是可以用于肾损伤患者，而且定价便宜。目前尚没有 Zepatier 的整年市场数据，汤森路透分析师预测，Zepatier 在 2020 年的销售额将达 15 亿美元vii。 丙肝DAA疗效对比(数据来自FDA说明书) 
百时美施贵宝 Daclatasvir 是 BMS 开发的 NS5A 抑制剂，联合 Sofosbuvir 用于基因 3 型丙肝治疗。2015 年 Daclatasvir 的销售额为 13.5 亿美元，Daclatasvir 和 Asunaprevir 使 BMS 占得丙肝市场 7%的份额。此外，BMS也开发了新一代丙肝鸡尾酒Asunaprevir/ beclabuvir/ daclatasvir，近期将提交申报资料。 Other 其它产品主要是 NS4/3 蛋白酶抑制剂和干扰素α，其中 NS4/3 蛋白酶抑制剂包括Boceprevir，Vaniprevir，Telaprevir 和 Simeprevir。这几个产品中，除 Simeprevir 仍被美国推荐联合 Sofosbuvir 用于治疗基因 1 型丙肝外，其它几个产品已经在美国市场的激烈竞争中濒临淘汰。2015 年 Simeprevir 的销售额为 6 亿美元，较 2014 年的 23 亿美元，降幅达 73%。干扰素方面，自 Sofosbuvir 上市以来，干扰素α市场份额一直下滑，销售额从 2010 年 28 亿美元将至 2015 年的 8 亿美元。 二、丙肝药物的研发情况 从汤森路透和Springer adisinsight来看，丙肝药物的研发尚未变冷，大量产品还处在临床前阶段。处于三期和在申报阶段的产品并不多，说明未来五年还有大量产品上市，详情见下表： 在研丙肝药物pipeline的进展情况 
从靶点来看，新产品中NS5B较多，其次是NS5A和NS4/3，也许是收到索非布韦的启发，Thomson和Adisinsight数据库中不同靶点在研药物如下表所示。 在研丙肝药物pipeline的靶点分类 
从专利申请来看，丙肝新产品的专利申请高峰为2012年，这也侧面反映很多丙肝新药还在临床前阶段。2013年开始，丙肝药物的专利申请开始下滑，说明新分子、新靶点的开发逐渐减少，大量产品开始从发现阶段向临床阶段转移。 丙肝药物的专利申请情况 
三、丙肝药物研发的未来 根据datamonitor数据库的丙肝流行病率数据预测，2020年欧美日丙肝患者将减少20%，2025年将减少一半。随着患者的大量治愈，加之各种鸡尾酒的大量出现，丙肝的治疗费用会大幅下降，市场也必将慢慢下滑。 2015-2025丙肝流行病学数据 
从现有的产品销售数据来看，很多丙肝DAA的光鲜都是昙花一现，如特拉匹韦，2016年Harvoni的销售额也不会再像2015年那么光鲜。最主要的原因在于丙肝产品更新换代太快，产品没有最好，只有更好，没有最便宜，只有更便宜，这是丙肝治疗市场和研发的必然趋势。 三、丙肝药物的中国化 中国拥有1000万左右的丙肝患者，但尚无一个丙肝DAA上市，尽管很多产品已经获得CFDA的优先审评，但上市时间也要推迟到2018年以后。因为中国有1000万的患者，中国将是欧美日以外制药巨头们必争的市场。因为大量重磅级进口鸡尾酒已经在申报的路上，国内的DAA研发企业很难分到大蛋糕。因此，笔者觉得与其做新的DAA开发，还不如做仿制。一则新药研发成本太高，二则，竞争太激烈，疗效一般的产品还未上市就要被淘汰，三则丙肝DAA更新太快，研发管线薄弱的公司很容易昙花一现。仿制方面，索菲布韦2024年到期，可以作为一个仿制的主要目标。 
高昂的治疗费用，如没有国家医保的支持，这些产品在中国很难卖起来。而根据以往的经验，原研产品在专利期内进医保的可能性不大。如果Harvoni一类的产品进中国医保，必然大量患者都会去治疗，医保根本抗不住。因此这些产品要进医保，除非大幅降价或者等专利到期，仿制药上市。在此，笔者敢大胆推测，短期内中国的丙肝市场“火”不起来，也不会有大量的患者被治愈。康安途的印度仿制药依然是我国饼干患者的首选治疗方案。
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发表于 2017-2-23 16:08:41
