乙肝药物的发展史

康安途

    人类历史上对乙肝病毒的首次记载可能可以追溯到1883年。当时，德国1289名造船工人，接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗，数周至数月后有15%出现了黄疸。1965年Baruch Blumberg和Harvey Alter发现“澳大利亚抗原”（即表面抗原），大量的流行病学调查发现其与乙型肝炎有密切关系。【1】虽然在这之前人类一直在与乙型肝炎病毒引起的肝炎做斗争，但自这以后，我们真正做到了有的放矢。

    人类针对乙肝的治疗药物发展历程大致可以分为前核苷类似物时代与后核苷类似物时代。这两个时代的分水岭是1998年：葛兰素史克公司（GSK）的拉米夫定被FDA通过可用于乙肝的治疗。在前核苷类似物时代，人类对于乙肝的有效治疗手段极其有限。除去在1991年被FDA通过的Merck公司的干扰素Intron-A外，没有其他药物在临床试验中被证明是对乙肝有效的。而即便是过审的Intron-A，也只能让30-40%的受治疗患者受益。【2】干扰素本身又有价格昂贵、副作用多、适用人群少的缺点，因此并不是最佳的治疗选择。【2】当时的治疗选择大多停留在被动的保肝降酶这一层面上，更曾走过使用糖皮质激素治疗的弯路。【3】

    拉米夫定最早是由GSK研发作为抗HIV药物使用的，后来被发现有抑制HBV复制的特点，因此在1998年被FDA通过成为第一个治疗乙肝的口服药物。拉米夫定在人体代谢后成为三磷酸形态，与脱氧胞苷酸竞争进入病毒复制中的DNA链的机会，从而终止DNA链的延长。与干扰素相比，拉米夫定的副作用少且适用人群广泛，在干扰素治疗失败的病人身上依旧可以有与初次治疗病人相仿的有效率。【4】然后，好景不长。拉米夫定（乃至所有核苷类似物抗病毒药）的最大挑战——病毒抗药性很快就出现了。23%的病人在使用拉米夫定一年后即被发现出现病毒抗药性，这一比例到第五年的时候上升到了65%。【5】而乙肝病毒的抗药性与肝炎发作（hepatitis flare）以及随后出现的肝功能失代偿密切相关，这直接影响了病人的生存与生活质量。

    在拉米夫定上尝到的甜头及拉米夫定抗药性的产生促使人们进一步去研发新的乙肝核苷类似物药物。从此，乙肝药物的研发就变成了一场人类与病毒抗药性的竞技赛。在拉米夫定被通过后4年，阿德福韦于2002年被FDA通过应用于乙肝治疗。阿德福韦对于已知对拉米夫定抗药性的乙肝病毒有效。【6-8】相较于拉米夫定，阿德福韦用药后产生耐药性的病人较少。阿德福韦用药一年后耐药率为3%，用药五年后耐药率为29%。【9】在替诺福韦被通过前，阿德福韦是对于拉米夫定耐药的乙肝病人的首选药物。

    阿德福韦之后，恩替卡韦及替比夫定相继于2005年与2006年通过FDA审核。替比夫定的安全性高，是迄今为止唯一一个被FDA批准的妊娠B级乙肝核苷类似物药物。替比夫定的最大缺点则是高耐药率，连续使用药物两年后的耐药率高达22%。【10】恩替卡韦则是在替诺福韦上市前病毒抗药性产生最少的药物。在从未接受过其他核苷酸类似物药物治疗的病人中，恩替卡韦用药一年后的耐药率仅为0.1%，用药五年后耐药率仅为1.4%。【11】相较于拉米夫定与阿德福韦，恩替卡韦的抗病毒效能更强。在现有的乙肝治疗指南中，恩替卡韦与替诺福韦并列首选的治疗药物。但恩替卡韦的缺点在于，既往已经对核苷类似物药物产生抗药性的病人在使用恩替卡韦5年后抗药比例可以达到接近50%。【12-13】尽管恩替卡韦的抗病毒效能更强，但是面对已对核苷类似物耐药的病人，医生的药物选择依旧只能被局限在效能相对弱的阿德福韦上。

    于2008年在FDA过审的替诺福韦则填补了治疗中的这一缺憾。替诺福韦抗病毒效能与恩替卡韦及替比夫定相仿，而其长期用药耐药率为0。在一个长达六年的用药随访中，585位受试者没有出现一例替诺福韦的耐药案例。【14】对于既往使用过其他核苷酸类似物并产生耐药的病人，应用替诺福韦进行抗病毒治疗效果非常好，这使得替诺福韦接替阿德福韦一举成为对核苷类似物抗药的病人治疗的首选药物。

总结：

    经历了半个多世纪的摸索、无数的临床试验，人们与乙肝的抗争终于逐渐走向了光明。干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定的相继面市使得医生在治疗乙肝上的选择越来越多。既往最为头痛的抗药性问题也随着替诺福韦的上市迎刃而解。现阶段更有针对病毒增殖周期靶点及非干扰素免疫应答增强靶点的新药处于临床试验中。相信在未来，我们终有完全攻克乙肝的一天。

参考文献：

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