相较于其他癌症，肺癌目前已经有多种靶向药物治疗方案，更有近来大热的PD-1抑制剂疗法，康安途已经即使跟进，开通了肺癌治疗方案，详情请访问康安途官网咨询在线客服。
肺癌是最要命的癌症，没有之一。但肺癌患者有时也可以算得上是不幸中的万幸，因为相对其他癌症，肺癌已明确了较多的驱动基因靶点，由此诞生了诸多疗效不错的著名靶向药。
很多读者也许都知道： EGFR敏感突变，可以考虑吃吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼；EGFR T790M突变可以吃泰瑞沙®（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）等；ALK重排/ ROS1变异，可以考虑吃克唑替尼（crizotinib）等。这些著名靶向药，都属于“酪氨酸激酶抑制剂（TKI）”。
TKI靶向药可以说代表了目前抗癌战争里的“领先标兵”，对癌细胞的杀伤力很强。但是，癌细胞也很狡猾，仍然可能俘虏这些标兵，对靶向药产生耐药，影响疗效。靶向治疗失败后，接续治疗该如何选择，牵动着广大肺癌病友的心。
▲肺癌常见的靶点及靶向药（图片来源：Cell官网）
关于TKI耐药原因的探讨还在不断深入，目前，已明确公认的原因包括：
药物靶点内继发突变，如T790M，使原来的靶向药不起作用
促癌旁路信号激活，绕开原来靶向药靶点阻断信号，肿瘤仍可继续存活
下游信号异常激活，原来靶向药靶点的下游信号蛋白激活，使靶向药阻断靶点做无用功，下游信号活化仍旧可使肿瘤存活
组织类型转化，非小细胞演变为小细胞肺癌
当然，还可能包括其他一些耐药理论：“压力选择”性耐药——肿瘤 “玩躲猫猫”，不派所有癌细胞上去和靶向药对打，而是保留部分实力等靶向药在体内代谢丧失杀伤力后，躲起来的癌细胞又开始嚣张繁衍。还有药物耐受的顽固癌细胞因素、肿瘤异质性等因素。
基于这些TKI耐药机制，有针对性地制定耐药后接续治疗方案，对于提高临床疗效至关重要。
▲EGFR-或ALK-阳性肺癌使用相关TKI靶向药治疗后耐药的机理和频率（图片来源：Cell官网）
关于EGFR-TKI耐药，针对EGFR原靶点内的耐药突变（T790M），已开发出了多种第三代TKI靶向药（rociletinib、osimertinib、EGF816、ASP8273和HM61713）。其中，AZD9291的表现最突出。研究显示其治疗有效率达61%，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月，88%的患者用药后疗效持续约6个月以上。
▲美国FDA已批准的Tagrisso®（Osimertinib，AZD9291），近期也获批引入中国大陆
关于ALK-TKI耐药，在检测到ALK重排的患者，吃克唑替尼耐药后的接续治疗，也有几款获FDA批准的世界名药如色瑞替尼（ceritinib）、艾乐替尼（alectinib）等。研究显示，克唑替尼耐药后吃色瑞替尼，有效率可达56%，有效持续时间可达8.3个月，中位无进展生存期可达6.9个月（ASCEND-1研究）；而克唑替尼耐药后吃艾乐替尼，有效率可达50%，有效持续时间可达11.2-13.5个月，中位无进展生存期可达8.1-8.9个月。此外，还有多个新一代的ALK-TKI靶向药正在开发中（lorlatinib、brigatinib、ensartinib和entrectinib），它们都有潜力克服靶向耐药的问题。
TKI耐药背后的旁路激活，提示有必要继续原靶向药阻断原靶点，同时联合针对旁路信号的新靶向药。这类联合阻断肿瘤信号的策略，也在如火如荼地开展相关临床试验，举几个栗子：
阻断EGFR靶点的同时，再阻断如下任一或多个靶点：MET、HGF、mTOR、PI3K、MEK、BCL2、AXL/FLT3、SRC、IGF、JAK或HSP90
阻断ALK的同时，再阻断如下任一或多个靶点：mTOR、CDK4/6、VEGF、MEK或HSP90
希望以上信息可以帮助大家更清晰地了解肺癌靶向治疗耐药后的策略全景，在与肺癌战斗的征途上助您一臂之力。
参考资料：
[1] Resisting Resistance: Targeted Therapies in Lung Cancer
[2] Cell官网
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