2017年3月24日，阿斯利康公司宣布，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准其公司研发生产的第三代肺癌靶向药物泰瑞沙®（甲磺酸奥希替尼片, AZD9291）上市。 泰瑞沙主要用于存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。然而，第三代EGFR-TKIs药物为EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者带来新希望的同时，其引起的耐药问题也逐渐显现出来。
目前临床试验中发现的第三代EGFR-TKIs耐药机制主要包括新发突变（EGFR-C797S）、旁路激活（MET扩增、HER2扩增以及RAS突变）和组织学转化等。
Ⅰ 新发突变C797S
EGFR-C797S是EGFR 20外显子797位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变， C797S位于EGFR的酪氨酸激酶区。该突变发现于osimertinib（AZD9291）治疗的I期AURA试验患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）中（15例患者中有6例，40％）。随后发现，C797S等位基因的突变情况可能会影响后续TKIs的治疗效果。当C797S与T790M突变位于不同染色体上即突变是反式的，细胞将对第三代EGFR-TKIs耐药，但对第一代和第三代TKIs组合用药敏感；如果C797S在T790M野生型细胞中发生，则会导致第三代TKIs耐药，而同时对第一代TKIs的敏感性保留。
C797S突变导致非小细胞肺癌对AZD9291耐药的原因可能是由于AZD9291主要通过与EGFR的ATP结合域中的第797位的半胱氨酸形成共价键，形成空间位阻，阻止了EGFR的激活，从而达到治疗癌症的目的。然而C797S的突变使得AZD9291无法在ATP结合域内继续形成共价键，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。但体外实验表明，EGFR L858R/T790M/C797S三突变的细胞对西妥昔单抗敏感。
图1. EGFR突变的三种分子亚型
图2. C797S突变引发三代TKIs耐药
Ⅱ MET扩增
同属于酪氨酸激酶的肝细胞生长因子受体（MET）的扩增在一代及三代TKIs的耐药机制中同样具有重要影响。临床试验在三代TKIs药物Osimertinib及CO1686耐药患者基因检测研究中均发现了MET的扩增。有实验表明，MET抑制剂克唑替尼与三代TKIs联和用药可以很好的抑制三代TKIs耐药肿瘤细胞的生长。
图3. MET的扩增引发AZD9291耐药
Ⅲ HER2的扩增
HER2即ERRB2作为旁路激活途径同样参与介导了EGFR一代及三代TKIs的耐药。Planchard等（2015）对AZD9291耐药患者的基因检测分析中发现了HER2的扩增。Ortiz-Cuaran（2016）随后得到了证实，PC9GR (EGFRT790M)细胞系在AZD9291及CO1686耐药过程中的中均发现了ERRB2的过表达，ERRB2的激活可能参与了AZD9291及CO1686的耐药机制。
图4. HER2的扩增引发AZD9291耐药
Ⅳ RAS信号通路
Eberlein等（2015）在对EGFR突变细胞系的耐药机制研究中发现，在AZD9291耐药细胞株中检测到NRAS的基因突变包括E63K的突变，以及KRAS及NRAS的拷贝数扩增。Ortiz-Cuaran（2016）在AZD9291获得性耐药患者中鉴定出KRAS G12S突变。体外实验发现AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂Selumetinib（司美替尼）联合用药对肿瘤抑制有效。
图5. AZD9291用药后发现KRAS G12S的突变
图6. DMSO、AZD9291、Selumetinib及AZD9291与Selumetinib联合用药
Ⅴ 其他原因
此外，EGFR-T790M突变的丢失、组织学转化（NSCLC-SCLC）、FGFR1的扩增、PTEN 的丢失、MAPK1或AKT3的过表达也有可能是引起三代EGFR-TKIs的耐药原因。
图7. 第三代EGFR-TKIs耐药机制
其实，不管第几代药，靶向药物在病人肿瘤缩小速度及患者预后生活质量上，相对化疗来说，均有巨大的优势。我们期待有更多的靶向药投入临床应用。最后将EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的潜在治疗方法供大家参考。
图8. EGFR突变晚期NSCLC患者的潜在治疗方法
参考文献
Sullivan I. Planchard D. Osimertinib in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience. Therapeutic Advances in Respiratory Disease. 2016 1-17.Ortiz-Cuaran1 S. Scheffler M. Plenker D. Dahmen1 l. Scheel A H. Fernandez-Cuesta L. et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistance to thirdgeneration EGFR inhibitors, American Association for Cancer Research. 2016Planchard D. Loriot Y. André F. Gobert A. Auger N. Lacroix L. Soria J. EGFR-independent mechanisms of acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients. Annals of Oncology. 2015. 26: 2073-2078Kim T. Song A. Kim D. Kim S. Ahn Y. Keam B. et al. Mechanisms of acquired resistance to AZD9291: a mutation-selective, irreversible EGFR inhibitor. Journal of Thoracic Oncology. 2015. 10: 1736-1744Thress K. Paweletz C. Felip E. Cho B. Stetson D. Dougherty B. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015. 21: 560-562.
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